《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》：Cefoperazone–sulbactam versus cefepime and piperacillin–tazobactam for initial empiric treatment of febrile neutropenia in patients with hematologic malignancies: A retrospective matched-cohort study
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目的：抗假单胞菌β-内酰胺类药物是发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia, FN）的标准治疗，但关于头孢哌酮-舒巴坦（cefoperazone–sulbactam, CFZ-SUL）的比较数据有限。研究人员比较了CFZ-SUL与头孢吡肟（
目的：抗假单胞菌β-内酰胺类药物是发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia, FN）的标准治疗，但关于头孢哌酮-舒巴坦（cefoperazone–sulbactam, CFZ-SUL）的比较数据有限。研究人员比较了CFZ-SUL与头孢吡肟（cefepime, FEP）和哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin–tazobactam, PIP-TAZ）作为血液恶性肿瘤成人FN初始经验性治疗的疗效。方法：研究人员在台湾一家三级医疗中心开展了一项回顾性匹配队列研究（2021–2023年）。研究纳入了接受CFZ-SUL、FEP或PIP-TAZ作为FN初始经验性治疗的血液恶性肿瘤成人患者（每种方案53例发热 episode）。通过日历时间匹配以减少与经验性抗生素使用变化相关的混杂因素。主要结局为治疗成功，定义为退热且未调整初始经验性β-内酰胺方案，以及第5天存活。结果：在纳入的159例FN episode中，120例（75.5%）达到治疗成功，三种方案间无显著差异（CFZ-SUL 79.2%；FEP 71.7%；PIP-TAZ 75.5%；P = 0.70）。第5天中性粒细胞恢复独立预测治疗成功（校正比值比[adjusted odds ratio, aOR] 3.32；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.15–9.63；P = 0.027），但经验性β-内酰胺药物选择无显著预测作用。三种方案的经验性β-内酰胺治疗中位持续时间相似。出血（3/159，1.9%）和凝血酶原时间/国际标准化比值（prothrombin time/international normalized ratio, PT-INR）延长（2/46，4.3%）均较少见且各组间相似。结论：三种方案在早期临床疗效和总体安全性方面未观察到显著差异。中性粒细胞恢复而非经验性治疗方案独立预测治疗成功。这些回顾性发现需谨慎解读，鉴于可能存在指示性残余混杂因素，需在更大规模研究中进一步验证。
**一、研究背景与问题**
发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia, FN）是血液恶性肿瘤患者接受强化化疗或造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）后常见且可能危及生命的并发症，与感染相关的发病率和死亡率密切相关。国际指南推荐采用抗假单胞菌β-内酰胺类药物进行高风险FN的单药经验性治疗，如美国感染病学会推荐头孢吡肟（cefepime, FEP）、哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin–tazobactam, PIP-TAZ）和碳青霉烯类，欧洲白血病感染会议则额外认可头孢哌酮-舒巴坦（cefoperazone–sulbactam, CFZ-SUL）作为无耐药病原体风险因素患者的初始选择之一。然而，最佳经验性β-内酰胺药物的选择仍存在争议：既往Meta分析曾担忧FEP可能增加死亡率，但后续分析对此提出质疑；同时，产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase, ESBL）肠杆菌目细菌和耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的日益流行威胁着标准方案的疗效，而碳青霉烯类药物的过度使用又加速了碳青霉烯耐药菌株的选择，凸显了碳青霉烯节约策略的必要性。CFZ-SUL作为第三代头孢菌素与β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂，在亚洲广泛使用，对多种革兰阴性杆菌、厌氧菌和特定鲍曼不动杆菌（Acinetobacter）具有活性。台湾地区鲍曼不动杆菌为常见医院获得性病原体，含舒巴坦的方案可能成为符合当地流行病学特点的实用经验性选择。既往随机试验提示CFZ-SUL与亚胺培南或PIP-TAZ治疗FN的疗效相似，但这些研究样本量小、纳入老年患者且具有地域局限性。鉴于台湾地区CFZ-SUL虽常用于FN但缺乏针对当代血液病患者的真实世界比较数据，研究人员开展了此项回顾性匹配队列研究，旨在评估CFZ-SUL与FEP、PIP-TAZ相比作为血液恶性肿瘤成人FN初始经验性治疗的有效性和安全性，并识别治疗成功的临床预测因素。
**二、主要技术方法**
本研究为单中心回顾性观察性匹配队列研究，研究对象为2021年1月1日至2023年12月31日期间台湾某三级学术医院收治的血液恶性肿瘤合并FN的成人住院患者。纳入标准包括：年龄≥18岁；FN定义为绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count, ANC）<500/μL或预计48小时内降至<500/μL，且单次体温≥38.3°C；初始经验性β-内酰胺治疗≥48小时。排除标准包括：发热 episode 前48小时内曾接受任何系统性抗假单胞菌抗生素（如碳青霉烯类或抗假单胞菌氟喹诺酮类）。CFZ-SUL组53例index episode按日历时间±7天窗口1:1:1匹配FEP和PIP-TAZ episode，采用无放回匹配。主要结局为治疗成功（退热且未调整初始经验性β-内酰胺方案及第5天存活），次要结局包括14天全因死亡率和不良事件。统计分析采用Kruskal-Wallis检验、卡方或Fisher精确检验进行组间比较，运用条件logistic回归（按匹配集分层）分析治疗成功的预测因素，并进行强制校正多变量分析及三项亚组敏感性分析（排除肺炎 episode、真菌合并感染 episode、耐药或不常见病原体 episode）。
**三、研究结果**
**患者人口学与临床特征**：共纳入159例匹配FN episode，中位年龄61岁，60.4%为男性，49.1%为髓系恶性肿瘤。各组Charlson合并症指数（Charlson Comorbidity Index, CCI）、多国度支持治疗协会（Multinational Association for Supportive Care in Cancer, MASCC）高风险比例（MASCC评分<21）、脓毒性休克发生率等基线特征相似，但CFZ-SUL组疾病缓解率较低（15.1% vs. 30.2% vs. 22.6%），肺炎发生率较高（28.3% vs. 7.5% vs. 22.6%；P=0.016）。
**微生物学结果**：菌血症见于25/159例（15.7%），以大肠埃希菌（8例）和肺炎克雷伯菌（6例）最常见。大多数革兰阴性血流感菌株对三代头孢菌素、FEP和PIP-TAZ敏感，仅1株少动鞘氨醇单胞菌（Sphingomonas paucimobilis）对PIP-TAZ耐药。革兰阳性菌血症仅3例，未发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
**治疗结局**：总体而言，120/159例（75.5%）达到治疗成功，三组成功率分别为CFZ-SUL 79.2%、FEP 71.7%、PIP-TAZ 75.5%（P=0.70）。第5天中性粒细胞恢复率为50.3%，组间无显著差异。14天全因死亡率1.3%（2/159，均在PIP-TAZ组）。经验性β-内酰胺治疗中位持续时间8天，组间无差异。
**不良事件**：不良事件常见但组间大体相似。血小板减少和腹泻最为常见。总体三组比较皮疹P=0.048，但预设两两比较均未达到Bonferroni校正显著性阈值。PT-INR延长在治疗结束时可评估的46例中仅2例（4.3%）。出血事件罕见，未见癫痫或其他严重抗生素相关毒性。
**治疗成功相关因素**：单变量分析显示中性粒细胞恢复与更高治疗成功概率相关，革兰阴性菌血症和真菌合并感染与较低成功概率相关。多变量条件logistic回归中，第5天中性粒细胞恢复仍独立预测治疗成功（aOR 3.32，95% CI 1.15–9.63；P=0.027），而经验性β-内酰胺选择无显著关联。FEP和PIP-TAZ与CFZ-SUL相比均未显示改善成功率的关联。强制校正多变量分析及三项亚组敏感性分析结果一致。
**四、讨论与结论**
本研究表明，在血液恶性肿瘤合并FN患者中，CFZ-SUL作为初始经验性治疗与FEP和PIP-TAZ具有相似的早期临床疗效和安全性。约四分之三的FN episode达到治疗成功，各方案早期死亡率均低。临床结局主要由宿主因素而非经验性β-内酰胺选择所驱动，这一发现与既往随机试验和Meta分析一致，支持CFZ-SUL在当地流行病学适宜时作为碳青霉烯节约选择的潜在作用。需注意本研究使用的CFZ-SUL为1:1配比制剂，与早期研究常用的2:1制剂不同，前者对多重耐药革兰阴性病原体具有更强活性，故与旧研究不完全可比。
中性粒细胞恢复与治疗成功的关联凸显了宿主免疫重建在FN resolution中的核心作用，提示临床决策中应整合预期中性粒细胞恢复情况以指导经验性治疗持续时间和升级阈值。本队列中革兰阴性菌血症对FEP和PIP-TAZ大多敏感，耐药菌株少见，该敏感性特点可能促成了各方案疗效相似；但CFZ-SAL药敏检测未常规开展，未来前瞻性研究纳入该药药敏数据将有助于加强比较微生物学充分性的推断。
研究局限性包括：回顾性单中心设计存在选择偏倚和指示性残余混杂；日历时间匹配未能完全平衡重要基线特征（如疾病缓解状态和肺炎发生率差异）；微生物学数据主要限于血培养，样本量限制了罕见但重要结局的统计效能；部分实验室指标（PT-INR、C-反应蛋白）缺失率较高且分布不均，CFZ-SUL药敏检测缺失进一步限制了微生物学解读；单中心设计限制了结果向不同流行病学和抗生素可及性地区的推广。
研究结论：在血液恶性肿瘤成人FN的初始经验性治疗中，CFZ-SUL、FEP和PIP-TAZ之间未观察到早期临床疗效或安全性的显著差异。这些发现在额外校正基线不平衡和亚组敏感性分析中保持一致，但鉴于回顾性设计、有限样本量和潜在指示性残余混杂，应谨慎解读。中性粒细胞恢复仍是短期治疗成功的主要决定因素。在此框架内，CFZ-SUL可能代表当地流行病学有利时的一种潜在碳青霉烯节约选择。尚需前瞻性、充分power的研究以验证这些发现。
