《Journal of the Neurological Sciences》：Suspected autoimmune cerebellar ataxia: Predictors of immunotherapy response and diagnosis reclassification to neurodegenerative disease
编辑推荐：
背景：自身免疫性小脑性共济失调（Autoimmune cerebellar ataxia, ACA）是潜在可治疗的；然而，一些最初怀疑患有ACA的患者后来被诊断为神经退行性疾病。研究人员检查了可疑ACA患者的临床特征、免疫治疗反应和诊断重新分类。
方法：研究人
背景：自身免疫性小脑性共济失调（Autoimmune cerebellar ataxia, ACA）是潜在可治疗的；然而，一些最初怀疑患有ACA的患者后来被诊断为神经退行性疾病。研究人员检查了可疑ACA患者的临床特征、免疫治疗反应和诊断重新分类。
方法：研究人员回顾性审查了2015年1月至2023年12月期间因小脑性共济失调入院的130例连续患者。入院时，24例被归类为临床可疑ACA，81例被归类为SCA/MSA（脊髓小脑性共济失调或多系统萎缩）。根据Dalmau–Graus标准，这24例被进一步细分为确诊、可能或非标准ACA。免疫治疗反应被定义为共济失调评估与评级量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA）评分改善≥3分。
结果：与SCA/MSA组相比，可疑ACA组的小脑萎缩、脑干萎缩和小脑低灌注发生率较低（所有p < 0.005）。在20例可评估的治疗患者中，11例有反应；有反应者比无反应者更早就诊（中位发病至就诊间隔为12.0个月 vs 24.0个月；p = 0.006）。根据ACA标准，5/24为确诊，6/24为可能。在截至2025年12月的随访期间，8/24例患者（33.3%）被重新分类为患有神经退行性疾病。
结论：约三分之一最初怀疑患有ACA的患者后来被重新分类为患有神经退行性疾病。虽然重新分类患者中满足Dalmau–Graus标准的频率较低，但常规基线和影像学特征并不能明确区分他们。一些早期神经退行性小脑性共济失调患者最初可能表现出与ACA重叠的临床特征，这强调了纵向随访和定期诊断重新评估的重要性。
小脑性共济失调的病因谱广泛，涵盖神经退行性、感染性、血管性和代谢性疾病。近年来，免疫介导机制逐渐受到重视，自身免疫性小脑性共济失调（Autoimmune cerebellar ataxia, ACA）作为一种潜在可治疗的疾病，其早期诊断和免疫治疗被认为对改善预后至关重要。然而，临床实践中发现，部分最初怀疑为ACA的患者最终对免疫治疗反应不佳，并出现进行性脑萎缩和神经退行性特征，甚至后续满足多系统萎缩（Multiple system atrophy, MSA）等神经退行性疾病的诊断标准，导致诊断重新分类。这些患者常表现为急性/亚急性起病和自身抗体阳性，但自身抗体阳性并不等同于自身免疫病理，可能在神经退行性疾病中也呈阳性，增加了诊断复杂性。目前，关于可疑ACA患者的长期临床经过以及重新分类为神经退行性疾病患者的特征尚缺乏系统研究。因此，Naoko Nakamura等研究人员对日本三重大学医院（Mie University Hospital）收治的小脑性共济失调患者进行了回顾性分析，旨在探讨可疑ACA组的临床特征、免疫治疗反应以及诊断重新分类的情况，并评估初始临床和影像学指标的预测价值。该研究成果发表于《Journal of the Neurological Sciences》。
研究人员采用回顾性队列设计，从三重大学医院神经内科纳入2015年1月至2023年12月因小脑性共济失调入院的130例连续患者。根据入院初始临床诊断，将患者分为三组：脊髓小脑性共济失调/多系统萎缩（SCA/MSA）组（n=81）、可疑ACA组（n=24）和其他病因组（n=25）。可疑ACA组进一步根据Dalmau–Graus标准回顾性子分类为确诊、可能或非标准ACA。免疫治疗反应定义为共济失调评估与评级量表（Scale for the Assessment and Rating of Ataxia, SARA）评分改善≥3分。随访截至2025年12月，由两名神经内科医生独立评估是否达到已建立的神经退行性疾病诊断标准，包括MSA的运动障碍学会（MDS）标准、进行性核上性麻痹（PSP）的MDS临床诊断标准和特发性小脑性共济失调（IDCA）诊断标准，从而确定诊断重新分类。收集患者的临床数据、脑脊液（CSF）指标、脑MRI和脑灌注SPECT结果以及自身抗体检测结果。统计分析采用Mann-Whitney U检验和Fisher精确检验。
**3.1 患者特征和三组比较**：通过比较三组基线特征，研究人员发现可疑ACA组和其他病因组中急性/亚急性起病比例显著高于SCA/MSA组（41.7% vs 4.9%, p<0.001），且可疑ACA组自身免疫病史更常见（37.5% vs 4.9%, p<0.001）。年龄、性别、起病年龄、简易精神状态检查（MMSE）和额叶功能评定（FAB）评分在三组间无显著差异。
**3.2 其他病因组的诊断**：其他病因组（n=25）包括发作性共济失调（4例）、酒精性小脑变性（4例）、进行性核上性麻痹（3例）、药物性小脑萎缩（2例）、线粒体脑肌病（2例）、进行性共济失调伴腭肌震颤（1例）、进行性多灶性白质脑病（1例）、非惊厥性癫痫持续状态（1例）、硫胺素缺乏（1例）、钴胺素缺乏（1例）、椎动脉压迫延髓（1例）、家族性眼震（1例）、正常压力性脑积水（1例）以及病因未确定（2例）等多种病因。
**3.3 两两比较：SCA/MSA vs 可疑ACA**：针对SCA/MSA组与可疑ACA组的直接比较显示，两组在肢体共济失调、躯干共济失调、构音障碍等临床症状以及SARA评分上无显著差异。然而，在神经影像学方面，可疑ACA组的小脑萎缩（58.3% vs 96.2%, p<0.001）、脑干萎缩（8.3% vs 43.8%, p=0.002）和小脑SPECT低灌注（38.1% vs 78.6%, p<0.001）发生率显著低于SCA/MSA组。CSF白细胞计数和蛋白水平无组间差异，但寡克隆带（OCBs）仅在可疑ACA组中检出（3/11, 27.3%）。
**3.4 可疑ACA组的免疫治疗和治疗反应**：在可疑ACA组中，21/24例（87.5%）接受了免疫治疗。治疗反应可评估的20例中，11例为有反应者（SARA改善≥3分）。有反应者从症状出现到就诊的中位间隔显著短于无反应者（12.0个月 vs 24.0个月, p=0.006），而年龄、起病年龄、神经影像学特征在两组间无显著差异。治疗反应率分别为：单用激素脉冲1/6，单用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）3/6，联合治疗7/9。自身抗体检测显示18/24例（75%）至少一种抗体阳性，包括抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体（3例）、抗Yo抗体（1例）、抗KLHL11抗体（1例）、抗Amphiphysin抗体（2例）、抗titin抗体（1例）、抗Sez6L2抗体（1例）、抗gliadin抗体（1例）、抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体（8例）、抗甲状腺球蛋白（Tg）抗体（7例）、抗NAE抗体（2例）、抗SS-A抗体（2例）和抗SS-B抗体（1例）。
**3.5 随访期间的子分类和诊断重新分类**：根据Dalmau–Graus标准回顾性子分类，5例为确诊ACA，6例为可能ACA，13例为非标准。在截至2025年12月的随访中，8例（33.3%）被重新分类为神经退行性疾病，其中4例为小脑型多系统萎缩（MSA-C），2例为进行性核上性麻痹（PSP），2例为特发性小脑性共济失调（IDCA）。重新分类患者中仅1例（12.5%）满足确诊或可能ACA标准，而未被重新分类的患者中有10例（62.5%）满足标准，差异显著（p=0.033）。其他基线特征如年龄、起病年龄、自身免疫病史、CSF指标（包括细胞增多和蛋白升高）、影像学特征（小脑萎缩、脑干萎缩、小脑低灌注）在两组间均无统计学显著差异，但重新分类组就诊间隔较长（中位24.0 vs 13.5个月, p=0.113）和脑干萎缩比例较高（25.0% vs 0%, p=0.101）呈趋势。
讨论部分总结：该研究的主要发现包括：可疑ACA组与SCA/MSA组相比，结构性及灌注异常较少；早期就诊与免疫治疗反应相关；约三分之一的可疑ACA患者最终被重新分类为神经退行性疾病，且多以MSA-C为主。重新分类患者大多不符合Dalmau–Graus标准，且即使初始对免疫治疗有短暂反应，效果也不持久。这些结果提示，部分神经退行性小脑性共济失调在早期可能表现出与ACA重叠的临床特征，导致诊断困难。讨论还指出，自身抗体阳性并不特指ACA，也可能出现于神经退行性疾病中，如抗NAE抗体在MSA和皮质基底节综合征（CBS）中可被检出，且抗GAD抗体阳性患者中重新分类者并非高滴度。研究强调了纵向随访和诊断重新评估的重要性，并指出Dalmau–Graus标准可能有助于识别需要特别监测的患者。此外，讨论提及一些临床前研究提示炎症机制可能参与某些神经退行性疾病的早期阶段，但本研究无法证实这一假设，需要进一步病理或生物标志物研究。
研究结论部分翻译：在一个真实世界的队列中，入院时最初被归类为可疑ACA组的患者，与SCA或MSA患者相比，观察到更少的结构异常和灌注异常。早期就诊与免疫治疗反应性相关，支持及时评估和治疗的重要性。然而，约三分之一的可疑ACA患者后来被重新分类为神经退行性疾病，并且这些患者未观察到免疫治疗的持续获益。入院时的初始临床和影像学特征并不能可靠地区分后来被重新分类的患者，这强调了在可疑ACA患者中仔细纵向随访治疗反应和疾病病程的重要性。这些发现突出了区分ACA与早期神经退行性小脑性共济失调的诊断挑战，并强调了纵向随访的重要性。
