奥西洛司他对库欣病患者健康相关生活质量的影响：Ⅲ期LINC 3和LINC 4临床试验患者报告结局分析

《Clinical Endocrinology》：Impact of Osilodrostat on Health-Related Quality of Life in Cushing's Disease: Analysis of Patient-Reported Outcomes From the Phase III LINC 3 and LINC 4 Clinical Trials

　　

目的：评估奥西洛司他（osilodrostat）短期和长期治疗对库欣病（Cushing's disease, CD）患者健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）的影响。设计：LINC 3和LINC 4研究的汇总分析。患者：185例患者（基线平均总分：库欣生活质量问卷[CushingQoL], 44.0；贝克抑郁量表第2版[Beck Depression Inventory II, BDI-II], 15.6；欧洲五维健康量表五级版[EuroQol Five Dimensions Five Levels, EQ-5D-5L], 0.7）。测量指标：CushingQoL、BDI-II和EQ-5D-5L评分较基线的变化。在分析低皮质醇相关不良事件（hypocortisolism-related adverse events, HAEs）时评估了CushingQoL和欧洲五维健康量表三级版（EQ-5D-3L）评分。结果：平均CushingQoL评分显著改善（所有p<0.001），第12周（Week [W]12）改善+7.72，第26周（W26）改善+11.45（达到最小临床重要差异[minimal clinically important difference, MCID]），第72周（W72）改善+15.32。平均BDI-II评分显著改善（所有p<0.001），W12改善?19.0%（达到MCID），W72改善?41.2%。EQ-5D-5L效用评分在W26至W72期间显著 p<0.01），W26达到MCID范围。HRQoL问卷的所有项目/领域均随时间显著改善（p<0.001；有序混合效应回归），除一项BDI-II项目（过去失败）和一项EQ-5D-5L领域（自我照顾）外。CushingQoL总分在轻度（平均尿游离皮质醇[mean urinary free cortisol, mUFC]≤2×正常值上限[upper limit of normal, ULN]）、中度（mUFC>2–5×ULN）和重度（mUFC>5×ULN）高皮质醇血症患者中均有改善。BDI-II和EQ-5D-5L总分在中度和重度高皮质醇血症患者中改善。3级HAEs在事件发生周暂时降低CushingQoL和EQ-5D-3L评分。在多变量模型中，较长的治疗持续时间与CushingQoL改善相关；较高的mUFC、较高的体重指数（body mass index, BMI）以及HAEs的发生与较低的CushingQoL评分相关。结论：奥西洛司他改善了HRQoL，在各项HRQoL评估中均观察到具有临床意义且一致的改善。

库欣病（Cushing's disease, CD）是一种由垂体促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）分泌过多导致皮质醇过量产生的内分泌疾病，患者常伴有显著的健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）下降。既往研究已建立多种经过验证的HRQoL评估工具，包括疾病特异性的12项库欣生活质量问卷（Cushing's Quality of Life, CushingQoL）、通用HRQoL问卷如欧洲五维健康量表（EuroQol Five Dimensions, EQ-5D）及其三级版（EQ-5D-3L）和五级版（EQ-5D-5L），以及用于评估抑郁严重程度的21项贝克抑郁量表第2版（Beck Depression Inventory II, BDI-II）。奥西洛司他（osilodrostat）作为一种强效的11β-羟化酶抑制剂，已获欧盟和美国批准用于治疗库欣综合征（Cushing's syndrome, CS）。该药物在Ⅲ期LINC 3和LINC 4临床试验中对CD患者进行了评估，显示出能够快速且持续地使平均尿游离皮质醇（mean urinary free cortisol, mUFC）水平正常化。然而，此前尚缺乏关于奥西洛司他对EQ-5D结局影响的研究，也未对该药物作用于CushingQoL、BDI-II或EQ-5D问卷具体项目/领域的效果进行系统评价，同时HRQoL改善的时间节点亦有待明确。此外，作为皮质醇合成抑制剂，奥西洛司他治疗过程中可能出现低皮质醇相关不良事件（hypocortisolism-related adverse events, HAEs），尽管多数为轻中度且可管理，但其对患者短期和长期HRQoL的影响尚不清楚。因此，开展本项研究对于指导临床决策、管理患者治疗预期具有重要意义。该论文发表于《Clinical Endocrinology》。

本研究为LINC 3和LINC 4两项Ⅲ期临床试验的事后汇总分析，样本来源于186例确诊为持续性/复发性或初发CD的患者（LINC 3: mUFC>1.5×正常值上限[upper limit of normal, ULN]；LINC 4: mUFC>1.3×ULN），其中LINC 4的安慰剂臂数据被排除。研究采用的关键技术方法包括：（1）在W12、W26、W48和W72时间点使用CushingQoL、BDI-II和EQ-5D-5L问卷进行HRQoL患者报告结局（patient-reported outcomes, PROs）评估，并设定最小临床重要差异（minimal clinically important differences, MCIDs）阈值：CushingQoL为10.1分，BDI-II为17.5%，EQ-5D-5L效用评分为0.037–0.069；（2）采用英国国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）决策支持单元映射方法将EQ-5D-5L效用评分转换为EQ-5D-3L效用评分；（3）对CD的躯体表现进行1-4级评分并构建复合变量；（4）依据mUFC水平将高皮质醇血症分为轻度（mUFC≤2×ULN）、中度（mUFC>2–5×ULN）和重度（mUFC>5×ULN）三组；（5）统计学方法包括Pearson配对相关性分析、线性混合效应回归模型、有序混合效应回归模型、配对t检验、单因素方差分析（one-way analysis of variance, ANOVA）及Tukey诚实显著性差异检验，并构建多变量混合效应回归模型识别预后因素和时变协变量。

**基线特征**：共纳入185例患者（LINC 3: n=137；LINC 4: n=48），基线平均总分分别为CushingQoL 44.0分、BDI-II 15.6分、EQ-5D-5L 0.7分。CushingQoL中负担最重的项目为未来担忧、体象、瘀伤和睡眠；BDI-II中负担最重者为睡眠变化、疲劳和精力丧失；EQ-5D-5L中负担最重者为疼痛/不适和焦虑/抑郁。

**HRQoL总分随时间的变化**：CushingQoL、BDI-II、EQ-5D-5L和EQ-5D-3L总分均随时间显著改善（所有p<0.001）。CushingQoL评分在W12显著提高+7.72分（p<0.001），W26达到MCID（+11.45分），W72持续改善至+15.32分；达到MCID的患者比例从W12的41.6%升至W72的55.5%。BDI-II评分在W12即达到MCID（?19.0%），W72改善达?41.2%；达到MCID的比例从W12的48.7%升至W72的64.8%。EQ-5D-5L效用评分在W26达到MCID范围，W72改善+0.08（p<0.001）。三种问卷总分之间存在中度至强相关性。LINC 3和LINC 4人群呈现相似趋势。

**HRQoL项目/领域评分随时间的变化**：除BDI-II的"过去失败"项目和EQ-5D-5L的"自我照顾"领域外，其余所有项目/领域均显著改善（p<0.001）。CushingQoL各项目大多从W12起显著改善，瘀伤、睡眠和体象改善幅度最大；BDI-II各项目除"丧失愉悦感"外均从W12起显著改善，睡眠变化、疲劳和精力丧失改善最为明显；EQ-5D-5L中疼痛/不适、焦虑/抑郁和活动能力在W72改善最为显著，且这些领域基线负担最重。

**高皮质醇血症严重程度对HRQoL的影响**：CushingQoL总分在轻、中、重度三组中均从W12起显著改善并持续至W72；BDI-II和EQ-5D-5L总分仅在中度和重度组显著改善，轻度组变化有限。W72时三组间CushingQoL评分存在显著差异（轻度vs中度，p<0.01）。中度和重度组患者HbA_1c（糖化血红蛋白）随时间进行性下降，而轻度组保持稳定，且HbA_1c水平显著影响各项HRQoL评分。重度组血压下降幅度更大，躯体表现评分降幅也更明显。

**HAEs对HRQoL的影响**：88例患者共发生177次HAE，18例患者发生30次3级HAE，平均持续时间46.6天。HAE发生次数和总持续时间对CushingQoL评分影响不显著。3级HAE患者在事件发生周的CushingQoL和EQ-5D-3L评分显著低于非事件周；1–2级HAE影响相对较小且未影响长期HRQoL。

**预后因素和时变协变量**：多变量模型显示，治疗周数增加与CushingQoL评分提高相关（p<0.001）；较高的mUFC（p<0.001）、较高的BMI（p<0.001）和HAE发生（p<0.01）与较低的CushingQoL评分相关。

**讨论部分总结**：本研究是首次针对类固醇生成抑制剂的前瞻性数据集进行 robust 分析，证实CushingQoL、BDI-II和EQ-5D-5L总分均获改善，并首次评估了具体项目/领域的变化。研究发现与其他类固醇生成抑制剂（如左酮康唑、美替拉酮）及其他CD治疗（如帕瑞肽、米非司酮、瑞洛兰沙）相比，奥西洛司他在更长随访期内显示出早期且持续的HRQoL改善，且基线负担最重的项目/领域改善最为显著。尽管LINC 3患者基线HRQoL更差且高皮质醇血症更严重，但两项试验改善幅度相似，可能与不同的剂量滴定方案及LINC 3更高的肾上腺功能不全发生率有关。轻度高皮质醇血症患者HRQoL改善有限，可能与该组亚洲患者比例较低及血糖控制改善较小有关，尚需更多数据验证。研究识别出治疗时间、mUFC、BMI和HAE发生等显著影响HRQoL的因素，为治疗策略制定提供依据。研究局限性包括：LINC 3人群的退出偏倚、纳入LINC 3短期安慰剂组患者导致的轻微人群异质性、HAE发生时间与问卷评估时间不完全匹配、未对多重比较进行调整，以及部分时间点方差齐性假设违反影响ANCOVA和Tukey检验可靠性。但混合效应回归模型和有序回归模型的结果不受影响。

**研究结论**：在两项Ⅲ期临床试验中，奥西洛司他从W12起显著改善HRQoL，多数PROs持续至W72均有临床意义的改善。疾病特异性CushingQoL与通用EQ-5D-5L和BDI-II问卷改善一致。HRQoL改善最大的项目/领域为基线负担最重者。治疗时间、mUFC、BMI和HAE发生是影响HRQoL的重要协变量。这些发现进一步支持奥西洛司他对CD患者HRQoL具有早期且持续的积极影响，可为治疗决策提供参考。