活力的多维生物标志物模型及其与内在能力和衰弱的关联

《The Journal of nutrition, health and aging》：A multidimensional biomarker model of vitality and its associations with intrinsic capacity and frailty

　　

背景：世界卫生组织（WHO）已将内在能力（IC）确定为健康老龄化的关键决定因素。在IC框架中，活力反映了来源于神经肌肉、代谢以及炎症/应激反应系统的生理储备。然而，这一多领域生理学构念尚未得到经验性验证，而且活力常仅通过营养评估加以操作化定义。

目的：评估一种基于生物标志物推导的活力构念，并与营养学测量进行比较，检验其与IC各领域及衰弱的关联。

方法：对300名社区居住、功能独立的老年人开展横断面分析，受试者平均年龄为67.4（7.1）岁，其中69%为女性。研究采用探索性因子分析（EFA）和确认性因子分析（CFA）表征由生物标志物定义的活力潜在结构。随后采用线性回归分析检验因子得分与IC各领域、综合IC及衰弱之间的关联，并与简式微型营养评估量表（MNA-SF）进行比较。

结果：EFA支持一种多维结构，生物标志物聚类为神经肌肉、代谢和炎症三个领域。CFA支持活力的相关三因子模型；尽管双因子模型显示出更优的整体拟合，但一般因子的主导性有限（ECV = 0.28；ωH = 0.26），大部分变异存在于领域层面。较高的神经肌肉活力与更高的综合IC（β = 1.39，95% CI 0.25–2.54）和认知能力（β = 1.74，95% CI 0.52–2.95）相关。更佳的代谢活力谱与更高的运动能力相关（β = 1.74，95% CI 0.58–2.91），而更有利的炎症活力谱与更高的运动能力（β = 1.33，95% CI 0.09–2.57）及更低的衰弱水平相关（β = ?0.11，95% CI ?0.22至?0.022）。相比之下，MNA-SF评分仅与较低衰弱相关（β = ?0.09，95% CI ?0.17至?0.004），而与IC无关。

结论：与仅基于营养的测量相比，活力更适合被表征为一种多维、生理学构念。不同的生物标志物来源活力领域与IC和衰弱存在关联，支持其在表征健康老龄化生理决定因素中的作用。仍需纵向研究以确立其预后价值。

该文发表于《The Journal of nutrition, health and aging》，聚焦世界卫生组织（WHO）提出的内在能力（intrinsic capacity, IC）框架中“活力”这一核心但长期界定不清的概念。既往研究与临床实践通常以营养状态，尤其是简式微型营养评估量表（Mini Nutritional Assessment-Short Form, MNA-SF），作为活力的替代指标，但这种做法更多识别的是已经表现出来的营养风险，而未必能够反映神经肌肉、代谢、免疫与应激反应等多系统共同构成的上游生理储备。研究人员据此提出，若要真正理解健康老龄化过程中功能储备如何维持与衰减，就需要用更符合生物学本质的方式对活力进行操作化定义，并检验它与IC各维度以及衰弱之间的关系。

论文的研究背景十分明确：IC强调的是个体在整个生命历程中的身体和心理功能潜能，而非单纯疾病状态；活力则被视为支撑运动、认知、感觉和心理能力表达的基础性领域。然而，活力虽然在理论上被视为由能量与代谢、神经肌肉功能、免疫和应激反应共同决定的生理状态，但其测量方式一直缺乏统一的经验支持。传统营养工具在相对健康、功能独立的社区老年人中还可能出现“天花板效应”，难以识别早期、隐匿的储备下降。因此，开展本研究的必要性在于：验证活力是否确实是多维的生理构念，而不是单一指标；同时明确这一构念相比营养量表是否更能解释IC差异与衰弱风险。

研究人员纳入新加坡GeriLABS-2队列中的300名社区居住老年人，构建与WHO工作定义一致的生物标志物面板，并通过潜变量建模检验活力的结构。结果显示，活力并不适合被压缩为单一总因子，而更适合表示为彼此相关但相对独立的三个领域：神经肌肉、代谢以及炎症/应激反应。进一步分析显示，不同活力领域与IC和衰弱的关联模式并不相同，提示活力不是简单统一的“好或坏”状态，而是多个生理系统储备共同作用的结果。研究的重要意义在于，它为IC框架中的活力提供了更具生理学基础的测量模型，也提示未来健康老龄化评估应超越单纯营养代理指标，转向多系统生物学分层。

研究所采用的关键方法主要包括以下几个方面。首先，样本来源于GeriLABS-2前瞻性队列，本研究使用其中符合社区居住、日常生活功能独立、认知完整且可独立步行的300名受试者进行横断面分析。其次，研究依据WHO对活力能力的工作定义，选择神经肌肉、代谢、炎症/应激反应三类生物标志物，包括四肢骨骼肌瘦体质量指数（ALMI）、握力、1秒用力呼气容积（FEV₁）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、内脏脂肪组织指数（VATI）、瘦素、胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和生长分化因子-15（GDF-15）等。随后使用探索性因子分析（EFA）和确认性因子分析（CFA）建立潜在结构，并通过线性回归将活力因子得分与IC各领域、综合IC及衰弱联系起来，同时与MNA-SF作比较。

在结果部分，论文按逻辑逐层展开，首先说明样本特征。

3.1. Participant characteristics
研究对象总体较为健康且功能稳健，平均年龄67.4岁，女性占68.7%，绝大多数为华人。基础日常生活能力和工具性日常生活能力评分均较高，IC各领域基线得分整体较高，说明这是一个相对健康、社区功能独立的老年样本。这一点对后续解释非常关键，因为研究关注的正是临床显性功能障碍尚不明显时，是否可以通过生物标志物识别早期生理储备差异。

3.2. Biomarker characteristics
研究纳入的生物标志物覆盖神经肌肉、代谢和炎症三个方向，为活力作为多系统生理状态的建模奠定了基础。该部分主要起到说明变量分布和分析准备的作用。

3.3. Exploratory factor analysis (EFA)
研究人员对12项标准化生物标志物实施EFA，Kaiser–Meyer–Olkin（KMO）值为0.78，Bartlett球形检验显著，说明数据适于做因子分析。平行分析支持保留3个成分，累计解释51.7%的总方差。旋转后结果显示，第一成分主要由ALMI、最大握力（HGS）和FEV₁构成，对应神经肌肉领域；第二成分主要由VATI、HOMA-IR和瘦素构成，对应代谢领域；第三成分主要由TNFR1、GDF-15和IL-6构成，对应炎症/应激反应领域。该结果直接支持活力具有多维结构，而非单一维度。

3.4. Confirmatory Factor Analysis (CFA)
在验证阶段，研究比较了单因子模型、三因子正交模型、三因子相关模型、二阶模型和双因子模型。结果表明，所有指标加载到单一潜因子上的单维模型拟合较差，说明“总体活力”不能充分解释生物标志物间协方差。三因子相关模型拟合明显改善，提示神经肌肉、代谢和炎症三个维度之间相关但不可互相替代。双因子模型在全局拟合指标上最佳，但一般因子的解释共同方差（ECV = 0.28）与层级ω（ωH = 0.26）均较低，说明所谓“总活力因子”并不占主导地位，真正主要的信息存在于领域层面。由此，研究最终保留三因子相关模型作为活力的主要表示方式。这一发现是全文最关键的结构性结论，即活力应被理解为相关联的多维生理储备系统。

3.5. Associations of vitality with intrinsic capacity and frailty
在关联分析中，研究人员使用CFA导出的分领域因子得分考察活力与IC及衰弱的联系。校正年龄、性别和共病负担后，较高的神经肌肉活力与更高的综合IC以及更高的认知能力相关，说明肌肉量、肌力与通气储备所代表的系统整合能力，不仅与身体功能有关，也与认知维持存在联系。较高的代谢活力与更高的运动能力相关，提示能量稳态、脂肪内分泌信号和胰岛素敏感性对活动能力表达具有重要作用。较为有利的炎症活力谱与更高的运动能力及更低的衰弱水平相关，提示慢性低度炎症、细胞应激和炎症通路激活是影响老年期功能储备和脆弱性的关键机制。相较之下，MNA-SF仅与较低衰弱程度呈弱相关，而与综合IC或各IC领域均无显著关联。这表明营养筛查工具虽然仍有临床价值，但对相对健康老年人中更早期、更隐匿的生理差异识别能力有限。敏感性分析采用Poisson回归后总体模式一致，进一步增强了结果稳健性。

讨论部分围绕“活力究竟应如何被理解和测量”这一核心问题展开。研究指出，MNA-SF本质上是面向临床营养风险识别的筛查工具，其设计目标是发现已经与体重下降、食欲变化、活动受限、急性疾病或心理应激并存的营养问题，因此更接近下游表型，而非上游生理储备本身。在本研究这一健康度较高的样本中，MNA-SF得分普遍较高、变异有限，出现明显天花板效应，难以区分微妙的功能储备差异。相比之下，基于生物标志物的活力测量更贴近衰老相关基础机制，能够从炎症、代谢和神经肌肉多个维度解释为什么在表面功能相近的老年人中，IC和衰弱风险仍存在个体差异。

作者进一步强调，CFA结果表明活力不能被视为单一支配性潜变量，而应理解为多系统交互构成的相关领域集合。这与多系统生理失调研究的既往认识一致，即生物老化在不同生理系统中的进展并不同步，个体可能在某一系统储备下降更明显，而其他系统相对保留。因此，单一总分虽然便于描述和比较，却可能掩盖具有临床和生物学意义的异质性。论文也诚实指出局限性，包括横断面设计无法评估动态适应与恢复能力；所选生物标志物并未穷尽所有衰老相关过程；样本相对健康，外推至多病共存或功能受损人群时需谨慎；以及衰弱采用的是修改版Fried表型，解释时应考虑与原始标准的可比性问题。

研究结论部分可译述为：总之，本研究支持将活力界定为一种多维、基于生物标志物的构念，其反映的是神经肌肉、代谢以及免疫或应激反应等相互作用的领域，而非单一潜在生物学因子。这些领域间的差异与IC的表达有关，尤其是在显性功能缺损并不常见的相对健康老年人中。在这一情境下，MNA等既有工具对于当前活力照护路径的临床实施仍然重要，特别是在识别临床上已显现的营养风险和指导干预方面；但至少在本研究使用MNA-SF的条件下，这类工具对更稳健老年人中较早期、亚临床的生理差异可能不够敏感。基于生物标志物的活力测量可作为补充视角，用于刻画塑造功能表现及老化异质性的上游生理状态，并有助于推动IC框架下活力评估方法的进一步完善。未来仍需纵向研究，以确定其在早期风险分层和年龄相关功能下降监测中的预后价值。