《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Virtual Twin Approach Using Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling to Support Precision Dosing of Valproic Acid in Geriatric Patients
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摘要：对于治疗窗窄且用于老年患者的药物，由于该类人群存在显著的生理变异性且缺乏指导个体化剂量选择的药动学(PK)证据，个性化给药尤为重要。丙戊酸(VPA)是老年双相情感障碍的有效治疗选择，但其给药主要依赖治疗药物监测(TDM)，仅能在达到稳态后指导调整。本研究
摘要：对于治疗窗窄且用于老年患者的药物，由于该类人群存在显著的生理变异性且缺乏指导个体化剂量选择的药动学(PK)证据，个性化给药尤为重要。丙戊酸(VPA)是老年双相情感障碍的有效治疗选择，但其给药主要依赖治疗药物监测(TDM)，仅能在达到稳态后指导调整。本研究评估了一种基于生理药动学(PBPK)引导的虚拟孪生(VT)框架，用于前瞻性预测真实世界老年人群中个体VPA暴露量。使用Simcyp Simulator(版本25)建立了丙戊酸缓释(ER)制剂的PBPK模型。临床数据(n=74)收集自三星医疗中心接受VPA治疗的老年患者。以健康成人已发表PK数据及该老年群体独立TDM数据验证PBPK模型性能。模型能充分重现VPA观测PK，预测PK参数在观测值的0.73至1.37倍范围内。通过纳入患者特异性人口学特征及常规可获得生理参数，为每例患者生成虚拟孪生，模拟个体PK曲线并与实测TDM浓度比较。纳入人口学与生理协变量后，绝对平均倍误差(AAFE)为1.13(90% CI：1.10–1.16)，近90%的预测值落在观测浓度的0.8至1.25倍范围内。结果表明，PBPK引导的虚拟孪生可利用常规临床数据预测个体VPA暴露，可实现前瞻性剂量优化，补充传统TDM以推进老年药物治疗中的模型知情精准给药(MIPD)。
论文解读：《Clinical Pharmacology & Therapeutics》——基于PBPK虚拟孪生方法预测老年患者丙戊酸暴露的支持性研究
一、研究背景与立项依据
丙戊酸(Valproic Acid, VPA)是治疗癫痫和双相情感障碍的一线药物，尤其常用于伴有神经精神共病的老年患者。VPA属治疗窗窄(narrow therapeutic index, NTI)药物，老年人因年龄相关的肝代谢能力下降、血浆蛋白结合率改变及显著的个体差异，使其药动学(PK)变异性大，易发生过量毒性(如肝毒性、血小板减少、过度镇静)或治疗失败。目前临床主要依赖治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring, TDM)调整剂量，但TDM仅能在达稳态后回顾性修正，无法实现用药前的预判。现有VPA在老年人群中的PK数据极为有限，剂量推荐多沿用经验法则，缺乏基于机制的量化依据。生理药动学(Physiologically Based Pharmacokinetic, PBPK)建模结合虚拟孪生(Virtual Twin, VT)概念——即将患者特异性人口统计学与生理实验室参数嵌入虚拟个体模拟——为此类脆弱人群提供了一条模型知情精准给药(Model-Informed Precision Dosing, MIPD)的新途径。本研究旨在验证PBPK-VT框架能否准确预测真实世界老年精神科门诊患者中VPA的稳态谷浓度，从而辅助前瞻性剂量决策。
二、主要关键技术方法概述
研究人员回顾性收集韩国三星医疗中心2024年3月至2025年8月老年精神科(≥65岁)双相障碍患者服用丙戊酸缓释制剂(丙戊酸钠缓释片Depakote? ER或丙戊酸镁缓释片Orfil? SR)且有TDM谷浓度记录的电子病历，最终纳入74例。采用Simcyp Simulator(Version 25)构建VPA缓释制剂PBPK模型，整合文献药物理化性质、非线性蛋白结合(游离分数7%–15%)、UGT介导的肝清除及肾清除参数，并根据老年与健康成人已发表PK数据验证模型。建立两种VT模型：(I)仅纳入人口学协变量(年龄、性别、体重、身高)进行器官体积与血流个体化缩放；(II)在I基础上固定患者实测生理功能协变量[估算肾小球滤过率(eGFR)、血清白蛋白、红细胞比容]。对各VT模拟10次×10天达稳态，取平均预测谷浓度(Ctrough)，与实际TDM测得的稳态谷浓度比对，计算平均倍误差(AFE)与绝对平均倍误差(AAFE)，并以预测值落入观测值0.8–1.25倍(常规生物等效性界值)及0.9–1.11倍(严格NTI界值)的比例评价性能，辅以线性回归与Bland–Altman分析。
三、研究结果
临床数据观察(Clinical data observation)
74例老年患者(平均年龄73.97±6.65岁，女性54.1%)中位日剂量500(500–750) mg，中位VPA谷浓度45.19(34.54–55.51) mg/L。探索性分析显示高龄、女性、低BMI及高血清白蛋白(≥45 g/dL)者倾向有更高谷浓度趋势，但GFR与红细胞比容未见明显分层趋势。
PBPK模型验证(PBPK model validation)
对健康成人单剂及多剂已发表研究的模拟显示，预测Cmax为观测值的0.73–0.93倍，AUC(0–∞)或AUC(0–24 h)为0.88–1.15倍，均在2倍可接受范围内。对本院老年各剂量组(250–1250 mg/d)群体水平模拟的稳态Ctrough为观测值的0.92–1.37倍，亦符合验证标准，证实模型可合理表征老年人群VPA PK。
Prediction of the PK of VPA in an elderly population(老年人群VPA群体PK预测)
经验证模型模拟65–98岁虚拟老年人群250–1250 mg/d剂量下的稳态PK参数，AUC增幅低于剂量比例增加(体现VPA非线性蛋白结合特性)。500 mg/d时平均Cmin为46.5 mg/L，略低于经典治疗窗下限(50 mg/L)；750、1000、1250 mg/d时Cmin落入治疗窗内。同剂量下老年虚拟人群AUC与Cmax较年轻成人分别升高约1.35倍和1.30倍，超出血浆生物等效界值，提示年龄相关PK改变具临床意义。
Prediction of the PK of VPA in elderly individuals(老年个体VPA虚拟孪生预测)
VT Model I(仅人口学)：AFE=1.02(95% CI 0.98–1.07)，AAFE=1.16(1.13–1.20)，79.7%预测值在0.8–1.25倍范围内，41.3%在0.9–1.11倍内。VT Model II(人口学+生理协变量)：AFE=1.00(0.97–1.04)，AAFE=1.13(1.10–1.16)，87.8%在0.8–1.25倍内，50.7%在0.9–1.11倍内。回归R2由Model I的0.7823升至Model II的0.8742；Bland–Altman分析偏差均值接近零，偏差标准差由15.90降至12.56 mg/L。表明逐步纳入患者生理参数可显著提升个体预测准确度与精密度。
四、讨论与结论总结
研究人员指出，PBPK-VT框架在真实世界老年VPA使用者中表现出可接受至优良的前瞻性预测能力，尤其是纳入血清白蛋白等常规检验参数后近九成个体预测满足生物等效界值。该模型可在治疗启动前模拟不同剂量下的预期暴露，辅助筛选目标维持剂量以避免过量或不足，亦可反向与TDM实测值比对以鉴别依从性问题或特殊PK改变，从而补充而非替代传统TDM。血清白蛋白是最主要改善因子，因其影响VPA高蛋白结合(90%–95%)及游离分数，但总浓度升高未必代表游离(活性)浓度同步升高。受Simcyp当前版本限制未能纳入肝功能酶指标(AST/ALT/胆红素等)，未来若加入可能进一步提升性能。VPA主要经多UGT亚型葡萄糖醛酸化代谢，该途径遗传多态性影响小，且CYP占比<10%，故未测基因型未明显削弱预测。局限性包括仅针对缓释制剂、单中心老年双相障碍人群、未含合并用药/基因数据、仅凭谷浓度验证。
研究结论(翻译自原文Discussion末段及Conclusion)：
本研究表明，基于PBPK的虚拟孪生框架可准确预测老年患者通过TDM测得的个体丙戊酸血浆浓度。该VT方法可作为临床适用处方支持工具的基础，使临床医师能够在治疗开始前前瞻性评估暴露不足或过量的风险。通过纳入患者人口学特征及常规可获得的生理参数(包括血清白蛋白浓度)，此模型为接受VPA治疗的老年患者提供了更明智的药品选择与剂量优化的实用策略，以推进老年药物治疗中的模型知情精准给药。
