《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Payload-Based Clinical Pharmacology Review of Approved Antibody–Drug Conjugates: Commonalities and Considerations for Streamlined Development
抗体偶联药物（Antibody–drug conjugates, ADCs）结合了抗体的靶向特异性与细胞毒性药物的强效杀伤作用。截至2025年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准13款ADCs，共涉及7种独特细胞毒性有效载荷（payload），靶向11种不同抗原，已成为一类快速增长且极具前景的抗肿瘤治疗药物。单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）是最常用的有效载荷（用于5款获批ADCs），其次是卡奇霉素（calicheamicin）与德鲁替康（deruxtecan, DXd）。研究发现，采用相同连接子（linker）与有效载荷的ADCs往往具有相似的药代动力学（pharmacokinetics, PK）及分解代谢/代谢特征，若申请人拥有或有权引用基础数据，则可借此实现开发流程的简化。本综述按有效载荷类别梳理关键临床药理学考量，以获批ADCs为案例支持开发与监管审批，并对比数据探讨如何定性或定量借鉴既往ADCs的开发经验。这些数据与策略洞见将帮助研发人员整合共享相同连接子-有效载荷的平台型ADCs数据，应用更广泛的ADCs相关认知，从而加速未来ADCs的研发进程。
德鲁替康（DXd）类ADCs
DXd又称德鲁替康，是依沙替康衍生物，通过抑制拓扑异构酶I引发DNA损伤与凋亡性细胞死亡。目前已获批两款DXd类ADCs：德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）于2019年首次获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，随后适应症逐步扩展至HER2阳性胃癌（2021）、HER2低表达转移性乳腺癌（2022）、不可切除HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC，2022）及不可切除或转移性HER2阳性实体瘤（2024）；德达替康（Datopotamab deruxtecan, Dato-DXd）于2025年新获批用于转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，并扩展至局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变NSCLC。
药代动力学特征
两款DXd类ADCs均采用静脉输注给药，血浆浓度在输注结束时达峰后逐渐下降，末端半衰期约5天。有效载荷遵循形成限制性动力学，消除半衰期相似，且浓度远低于总抗体或ADC。两款药物的获批剂量方案相近（5.4–6.4 mg/kg），T-DXd与Dato-DXd的结合物暴露量（曲线下面积AUC与峰浓度Cmax）也相近。T-DXd释放的DXd在第1周期暴露量约为Dato-DXd的1.6倍，可能与两者药物抗体比（drug–antibody ratio, DAR）差异有关（分别为8与4）。
群体药代动力学
两款药物均采用整合双分析物的群体药代动力学（population pharmacokinetics, PopPK）模型：T-DXd的ADC结构为两室模型伴线性消除，Dato-DXd为线性与非线性消除混合模型。DXd有效载荷均为一室模型伴随时间变化的释放速率，且在给药周期内存在差异。两款ADC的线性清除率（CL=0.416–0.418 L/天）与中央分布容积（2.75–3.02 L）相近，DXd的表观分布容积相似但表观清除率不同（T-DXd中为18.3 L/h，Dato-DXd中为2.68 L/h），与DAR值及有效载荷释放程度差异一致。
体重是两款药物的共同协变量，T-DXd的清除率体重指数为0.45，Dato-DXd固定为0.75，支持基于体重的给药策略。Dato-DXd暴露升高与眼表毒性风险增加相关，FDA说明书建议对体重>90 kg患者设置剂量上限，以确保各体重组暴露相当并降低高体重患者眼表毒性风险。值得注意的是，胃癌患者接受5.4 mg/kg T-DXd的稳态暴露显著低于其他瘤种，因此该人群获批剂量提升至6.4 mg/kg以实现暴露一致。其他协变量（种族/国家、性别、白蛋白、肿瘤大小）对ADC暴露影响极小，无需调整剂量。
肝功能指标（如天冬氨酸转氨酶、胆红素）被一致确定为DXd清除率的显著协变量，说明书建议中度肝损伤患者在获批剂量下密切监测，相关内容详见器官功能障碍章节。其余协变量虽具统计学显著性，但对DXd暴露影响可忽略。
消除途径
体外人肝微粒体研究显示DXd主要经细胞色素P450（cytochrome P450, CYP）3A4代谢。大鼠与猴体内放射性标记T-DXd的ADME研究显示，未结合DXd的胆汁排泄为主要消除途径。胆管插管猴模型中，给药后4天累计排出放射性占给药量的82.5%，其中70.7%经胆汁、0.1%经粪便、11.7%经尿液、笼冲洗液及擦拭物排出，未结合DXd是最主要的放射性成分。
药物相互作用
DXd作为诱导剂的药物相互作用（drug–drug interaction, DDI）风险较低，因其从ADC释放后的全身浓度远低于体外诱导剂研究浓度（IC50：12.7–14.4 μmol/L），因此两款药物均无需开展专门的临床诱导剂DDI研究。
DXd存在作为受试药的DDI风险，其清除受抑可能升高有效载荷暴露并带来安全性问题。体外研究显示DXd主要经CYP3A4代谢，且为有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide, OATP）1B与P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）底物。T-DXd的专门DDI研究显示，与伊曲康唑（强CYP3A/P-gp抑制剂）或利托那韦（OATP1B/CYP3A双重抑制剂）联用时，DXd稳态暴露分别升高18%与22%，临床意义有限，与临床前ADME研究中未结合DXd以胆汁排泄为主的结论一致。Dato-DXd未开展临床DDI研究，但通过经T-DXd临床数据验证的生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic, PBPK）分析评估了抑制剂对其有效载荷PK的影响。
器官功能障碍
PopPK模型用于表征器官功能障碍对两款药物ADC及有效载荷PK的影响。ADC暴露在正常肝功能与肝损伤患者中总体相当，但DXd暴露受肝损伤影响，尤其是中重度肝损伤，与临床前研究中未结合DXd以胆汁排泄为主要消除途径的结论一致。例如，中度肝损伤患者（n=6）中Dato-DXd释放的DXd AUC升高2.4倍，因此建议中度肝损伤患者接受获批剂量时需密切监测。T-DXd初始获批时仅纳入1例中度肝损伤患者，FDA要求补充数据，2024年样本量增至14例。
肾损伤对两款药物ADC或DXd的PK无明显影响。但近期报告显示，接受T-DXd的中度肾损伤患者及接受Dato-DXd的轻中度肾损伤患者中，间质性肺病/肺炎发生率更高，因此说明书中新增密切监测的表述，与PK无关。
QTc间期
非临床安全性研究显示，在相关暴露水平下DXd无QTc间期延长风险。T-DXd开展了专门的临床QT研究，Dato-DXd的QT风险在首次人体剂量探索研究中同步评估，浓度-QTc分析显示两者风险均较低。值得注意的是，Dato-DXd治疗期间的DXd稳态Cmax约为T-DXd的1/3，跨学科心脏安全性审评团队未独立验证申请人的结果。
SN38类ADCs
SN-38是喜树碱衍生物，作用机制与DXd相似，通过抑制拓扑异构酶引发不可逆DNA损伤与凋亡性细胞死亡。目前仅一款获批SN-38类ADC：戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）于2020年首次获批用于三阴性乳腺癌，2023年扩展至局部晚期或转移性激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌。
药代动力学特征
戈沙妥珠单抗采用静脉输注给药，ADC半衰期约23.4小时，相对较短。其有效载荷消除半衰期相近。在各自获批剂量方案下（戈沙妥珠单抗为21天周期的第1、8天给予10 mg/kg；伊立替康为每3周350 mg/m2），戈沙妥珠单抗来源的SN-38 AUC约为伊立替康的15倍，Cmax约为1.7倍，表明其在维持与伊立替康相近Cmax的同时显著提升了SN-38的AUC。
群体药代动力学
采用非线性混合效应模型构建三个独立PopPK模型：戈沙妥珠单抗、总抗体模型独立开发，游离SN-38通过一阶释放过程从ADC顺序生成。三个分析物均采用两室模型，清除率与分布容积基于体重标度指数缩放。总抗体、戈沙妥珠单抗的清除率及SN-38的表观清除率分别为0.384、3.19、9816 L/天，总抗体、戈沙妥珠单抗的中央分布容积及SN-38的表观中央分布容积分别为3.06、2.77、49 L。
体重是三个分析物的显著协变量，支持其基于体重的给药策略。其他因素（轻中度肾损伤、轻度肝损伤、年龄、性别、基线白蛋白水平、肿瘤类型、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）1A1基因型、Trop-2表达）对任一分析物暴露均无临床相关影响。
消除途径
戈沙妥珠单抗未开展临床前或临床代谢与排泄研究，其释放的有效载荷SN-38的代谢特征参考已上市的伊立替康数据。SN-38经UGT1A1葡萄糖醛酸化代谢为SN38-葡萄糖醛酸苷。伊立替康的人体ADME研究显示，粪便为主要排泄途径，69%给药剂量以未结合SN-38形式经粪便排出，3.5%经尿液排出。
药物相互作用
SN-38主要经UGT1A1代谢，存在DDI潜力。伊立替康与酮康唑（CYP3A/UGT1A1双重抑制剂）联用可使SN-38暴露升高109%。戈沙妥珠单抗未开展临床前或临床DDI研究，但说明书中建议避免联用UGT1A1抑制剂或诱导剂，并对UGT1A1活性降低的患者加强不良反应监测，因UGT1A1 * 28等位基因纯合与杂合携带者的血液学毒性发生率更高。
器官功能障碍
戈沙妥珠单抗2020年首次生物制品许可申请（Biologics License Application, BLA）审评资料中未纳入中重度肝损伤患者，FDA提出上市后要求（postmarketing requirement, PMR），要求其开展临床试验确定中度肝损伤患者的适宜起始剂量。轻中度肾损伤对ADC或未结合SN-38的PK无明显影响，与SN-38经肾脏消除占比极低一致。
QTc间期
戈沙妥珠单抗的心电图与匹配PK数据记录不规范，FDA提出PMR，要求提交Ⅲ期研究中的最终QTc延长评估报告。
MMAE类ADCs
MMAE是强效抗有丝分裂剂（合成海兔毒素-10类似物），通过破坏微管形成阻滞细胞分裂并诱导增殖细胞凋亡。目前FDA已批准5款MMAE类ADCs：维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，抗CD30 ADC，2011年获批用于霍奇金淋巴瘤与间变性大细胞淋巴瘤）、泊洛妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，抗CD79b ADC，2019年获批用于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤，近期扩展至初治弥漫大B细胞淋巴瘤）、恩诺单抗（Enfortumab vedotin，抗Nectin-4 ADC，2019年获批用于转移性尿路上皮癌）、替索单抗（Tisotumab vedotin，抗组织因子ADC，2021年获批用于宫颈癌）、泰朗妥珠单抗（Telisotuzumab vedotin，抗c-Met ADC，2025年获批用于NSCLC）。尽管临床疗效显著，但其治疗窗较多数小分子靶向药物更窄。
药代动力学特征
5款MMAE类ADCs均采用静脉输注给药，获批剂量范围为每周1.2–2 mg/kg至每3周给药，中位剂量1.8 mg/kg。ADC最大浓度在输注结束时达峰后逐渐下降，半衰期3–12天。未结合MMAE遵循形成限制性动力学，半衰期2.6–4.0天。除泊洛妥珠单抗采用免疫亲和液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）检测结合型有效载荷（乙酰化MMAE，acMMAE）外，其余均采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测结合抗体。相同给药方案下，ELISA检测的ADC暴露相近（Cmax32–41 μg/mL，AUC 57.5–79.4 day·μg/mL）；泊洛妥珠单抗的acMMAE Cmax为0.688 μg/mL，AUC为2.04 day·μg/mL。所有未结合MMAE均采用LC–MS/MS检测，其中3款相同方案的MMAE Cmax为3.2–5.9 ng/mL（中位5.0 ng/mL），AUC为31–50 day·ng/mL（中位37 day·ng/mL）。
群体药代动力学
5款MMAE类ADCs均通过PopPK模型表征，ADC结合物（结合抗体或结合有效载荷）与未结合MMAE采用整合模型或独立模型，仅泰朗妥珠单抗对结合物与有效载荷采用独立模型。整合模型中，ADC结合物通常采用2或3室模型，通过1–3条清除通路与未结合MMAE相连，后者采用1或2室模型描述。
5款MMAE类ADCs的中央分布容积相近（3.10–4.29 L）。3款仅含线性消除的ADC（维布妥昔单抗、恩诺单抗、泰朗妥珠单抗）清除率相近（1.34–2.64 L/天）。除替索单抗外，MMAE的表观中央分布容积相近（79.8–125 L），仅含线性消除的MMAE表观清除率相近（42.8–76.3 L/天）。
体重是影响ADC与未结合MMAE分布与消除的重要协变量，支持已获批MMAE类ADCs基于体重的给药策略。值得注意的是，5款中有4款（维布妥昔单抗、恩诺单抗、替索单抗、泰朗妥珠单抗）设置了体重剂量上限，目的是避免高体重患者过量给药，使暴露与整体人群相当，从而降低周围神经病变等不良反应风险。
其他协变量（年龄、性别、白蛋白、ECOG体能状态、轻度肝肾损伤、合并用药）对ADC结合物或MMAE暴露影响极小，无需调整剂量。
消除途径
MMAE主要通过CYP3A4介导代谢、胆汁/粪便排泄或尿液排泄消除。维布妥昔单抗给药后1周内，人体内可恢复约23.5%的完整MMAE，其中17.2%经粪便、6.3%经尿液排出，但未达到质量平衡。大鼠与荷瘤小鼠研究显示，[3H]-MMAE-泊洛妥珠单抗主要以未结合MMAE形式经胆汁-粪便途径消除。
药物相互作用
MMAE在临床相关浓度下对主要CYP酶的体外抑制作用极弱，几乎不会成为代谢性DDI的诱导剂。PBPK模拟证实泊洛妥珠单抗（及MMAE本身）预计不会抑制或诱导患者体内的CYP3A。MMAE经CYP3A代谢的特性使其存在与CYP3A调节剂发生DDI的可能性。维布妥昔单抗的临床DDI研究显示，酮康唑（双重P-gp/强CYP3A4抑制剂）仅使MMAE暴露小幅升高（AUC升高约30%），利福平（双重P-gp/强CYP3A诱导剂）使MMAE暴露降低约20%–40%，变化幅度有限，提示DDI潜力较低。鉴于MMAE类ADCs共享相同MMAE有效载荷与连接子，泊洛妥珠单抗采用经维布妥昔单抗数据验证的PBPK模型，模拟预测强CYP3A抑制剂或诱导剂联用不会显著改变MMAE暴露，无需调整剂量，也无需开展专门临床试验。恩诺单抗与泰朗妥珠单抗采用类似PBPK方法评估DDI风险，替索单抗则直接交叉引用维布妥昔单抗的DDI数据，因两者PK特征与剂量方案相似。
器官功能障碍
MMAE主要经肝脏清除，肝功能受损可能升高MMAE水平。5款已获批MMAE类ADCs均建议避免在中度或重度肝损伤患者中使用。维布妥昔单抗在专门临床研究中评估了肝损伤患者PK：淋巴瘤合并肝损伤患者接受1.2 mg/kg给药后，ADC结合物暴露（AUC）降低33%，而MMAE暴露（AUC）较肝功能正常患者升高约2.3倍。
泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、泰朗妥珠单抗、替索单抗的肝损伤影响通过PopPK模型评估，结果显示轻度肝损伤患者ADC或未结合MMAE的PK无临床显著差异，但中重度肝损伤的影响未知，限制了此类患者用药。值得注意的是，后续4款MMAE类ADCs虽未纳入中重度肝损伤患者，但未提出PMR。
肾脏排泄在MMAE消除中占比极小，肾损伤对暴露影响更有限。临床研究显示，轻中度肾损伤对ADC或未结合MMAE的PK无明显影响。维布妥昔单抗临床研究中，肌酐清除率30–50 mL/min患者的MMAE暴露与肾功能正常者相似，但重度肾损伤可使MMAE AUC升高约2倍。因此MMAE类ADCs通常不推荐用于重度肾损伤患者，轻中度肾损伤无需调整剂量，但需常规监测不良反应。
QTc间期
MMAE无已知直接心脏电生理作用，非临床安全性研究未提示相关暴露下有QTc间期延长风险。监管机构允许MMAE类ADCs采用早期临床数据评估心脏复极化，无需专门开展彻底QT研究。维布妥昔单抗、泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、替索单抗、泰朗妥珠单抗均未观察到大幅QTc延长。现有证据表明，MMAE经ADC递送后不会显著延长患者QTc间期，现行说明书中未将其列为关注点。
卡奇霉素类ADCs
N-乙酰基γ卡奇霉素二甲基酰肼是卡奇霉素的半合成衍生物，为强效非特异性DNA结合细胞毒性剂，可结合DNA小沟造成双链断裂并最终导致细胞死亡。目前FDA已批准两款卡奇霉素类ADCs：吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）于2000年获加速批准，后因未确认临床获益与安全性问题于2010年撤市，2017年以分次给药方案（3 mg/m2，首次获批为9 mg/m2）重新获批；奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin）于2017年获批用于治疗B细胞恶性肿瘤。
药代动力学特征
两款药物的PK特征符合典型属性。值得注意的是，两者PK均呈时间依赖性，暴露随后续给药升高，可能与循环肿瘤细胞耗竭有关。奥加伊妥珠单抗的卡奇霉素PK多数时间点低于定量下限，未单独报告。
两款药物的获批剂量方案不同：奥加伊妥珠单抗第1周期总剂量为1.8 mg/m2，吉妥珠单抗奥唑米星为9 mg/m2。两款药物均采用分次给药以降低安全风险。
群体药代动力学
吉妥珠单抗奥唑米星的PopPK模型分别对总抗体与卡奇霉素建模，奥加伊妥珠单抗仅对ADC建模。大分子模型结构相似，均为两室模型伴线性与时间依赖性清除。卡奇霉素模型为两室模型伴线性清除，形成速率基于总抗体清除率。
两款ADC的清除率与中央分布容积相近。基线体重是吉妥珠单抗奥唑米星清除率的显著协变量，而体表面积（body surface area, BSA）是奥加伊妥珠单抗的显著协变量。体重与BSA高度相关，两款药物说明书中均采用基于BSA的给药策略。其他协变量（基线白蛋白、年龄、种族、性别）对两款ADC的PK无临床有意义影响。
消除途径
体外研究显示卡奇霉素主要通过非酶促还原代谢。其主要经胆汁排泄消除，肾脏排泄占比极小（8%），排泄形式未明确。
药物相互作用
卡奇霉素在临床相关浓度下对CYP、UGT与转运体的抑制潜力极低。鉴于其体外代谢主要经非酶促还原，ADC与CYP或UGT抑制剂或诱导剂联用不太可能显著改变有效载荷暴露。
器官功能障碍
仅评估了吉妥珠单抗奥唑米星与奥加伊妥珠单抗的器官功能对PK的影响，未针对未结合有效载荷评估。PopPK显示，轻度肝损伤对两款ADC的PK无临床显著影响。鉴于两款药物均与肝毒性（包括肝静脉闭塞性疾病）相关，需频繁监测并相应调整剂量。
QTc间期
既往研究显示两款药物均存在QTc间期延长，说明书中包含谨慎表述，吉妥珠单抗奥唑米星还收到相关PMR。后续研究与分析显示，两款药物均无临床显著的QTc间期延长安全性风险，尽管QTc间期与PK存在正相关。
美登素类ADCs
美登素（DM1）是美登木素微管抑制剂，通过结合微管蛋白破坏细胞内微管网络，导致细胞周期阻滞与凋亡性细胞死亡。目前仅一款获批DM1类ADC：恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine, T-DM1）于2013年首次获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，2019年扩展至HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗。
药代动力学特征
T-DM1的PK特征符合典型属性，半衰期约4天。DM1浓度持续处于低水平，给药后数天内降至定量下限以下。
群体药代动力学
仅开发了T-DM1的ADC PopPK模型，为两室模型伴线性消除。ADC清除率与中央分布容积处于其他ADCs的范围内。体重对清除率的影响指数为0.49，支持基于体重的给药策略。其他协变量（基线白蛋白、肿瘤负荷、肿瘤类型）对ADC暴露影响极小，无需调整剂量。
消除途径
体外研究显示DM1经CYP3A4/5代谢。大鼠T-[3H]-DM1质量平衡研究显示，给药后14天内粪便回收放射性达80%，7天内胆汁回收达50%，7天内尿液回收<10%。胆汁与尿液中的主要分解产物除氚水外，还包括Lys-MCC-DM1（胆汁中约占剂量20%，尿液中约2%）与MCC-DM1（胆汁中约占剂量5%，尿液中约0.2%）。
药物相互作用
体外研究显示DM1不抑制CYP与P-gp。DM1主要经CYP3A4代谢，但未开展正式临床DDI研究，说明书中建议避免联用强CYP3A4抑制剂。
器官功能障碍
开展了专门临床试验表征肝损伤对T-DM1的影响，但结果在其初始获批时尚未完成。血浆中DM1及含DM1分解产物的浓度较低，且在有无肝损伤患者中相近；轻度或中度肝功能障碍患者重复给药后第3周期的T-DM1暴露（AUC）处于正常患者范围内，支持轻度或中度肝损伤患者无需调整起始剂量。轻中度肾损伤对T-DM1 PK无明显影响，说明书中无需调整剂量。
QTc间期
T-DM1的专门临床QTc研究显示，平均QTc间期无大幅变化（即>20 ms）。
DM4类ADCs
DM4是美登木素微管抑制剂，通过破坏细胞内微管网络导致细胞周期阻滞与凋亡性细胞死亡。目前仅一款获批DM4类ADC：米伐木肽索拉凡汀（Mirvetuximab soravtansine）于2022年获批用于治疗FRα阳性、铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。
药代动力学特征
米伐木肽索拉凡汀PK特征典型，首剂后ADC半衰期4.8天，未结合DM4有效载荷半衰期2.8天。DM4可形成活性代谢物S-甲基-DM4，效力为母体药物的10倍，几何平均半衰期5.0天。
群体药代动力学
采用整合三分析物模型，ADC为两室模型伴线性与非线性消除组合，DM4有效载荷模型包含中央室与目标室。调整理想体重（adjusted ideal body weight, AIBW）对清除率的影响指数为1.07，支持基于AIBW的给药策略。申办方在评估理想体重、瘦体重与AIBW三种方式后选择AIBW，以降低总体重依赖性，从而减少眼部不良反应与周围神经病变风险。其他协变量（基线白蛋白、年龄）对ADC暴露影响极小，无需调整剂量。
消除途径
体外研究显示DM4主要经CYP3A4代谢。大鼠[3H]-DM4质量平衡研究回收不完全。
药物相互作用
DM4经CYP3A4与P-gp处置，存在DDI可能性。患者合并用药的PopPK分析显示，接受弱或中度CYP3A4抑制剂（n=75）或P-gp抑制剂（n=45）的患者暴露与未接受者相近。但强CYP3A4抑制剂与米伐木肽索拉凡汀联用的临床数据有限，说明书中建议联用时密切监测不良反应。
器官功能障碍
模型预测轻度肝损伤患者的ADC、DM4或S-甲基DM4暴露与肝功能正常患者相近。但中度或重度肝损伤患者暴露未知，说明书中建议避免此类患者用药。FDA建议开展临床试验确定中度肝损伤患者的适宜起始剂量。肾损伤患者的ADC及其有效载荷/代谢物暴露与正常患者、轻中度肾损伤患者相近，无需调整剂量。
QTc间期
浓度-QTc分析显示，米伐木肽索拉凡汀未引起QTc间期大幅均值升高（>10 ms）。
吡咯并苯二氮?类ADCs
吡咯并苯二氮?二聚体烷基化剂SG3199可结合DNA小沟形成强细胞毒性DNA链间交联，进而诱导细胞死亡。目前仅一款获批SG3199类ADC：朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）于2021年获批用于治疗复发或难治大B细胞淋巴瘤成人患者。
药代动力学特征
朗妥昔单抗PK特征典型，平均稳态半衰期20.8天。未结合SG3199的PK表征有限，因多数临床样本中血清浓度低于定量下限。
群体药代动力学
最初构建整合双分析物模型（ADC与总抗体），在确定最终协变量模型后加入SG3199模型组分。ADC与总抗体模型为两室模型伴平行线性与时间依赖性清除，有效载荷模型为线性一室模型并与ADC关联。体重对清除率的影响指数为0.438，支持基于体重的给药策略。其他协变量（基线白蛋白、性别）对ADC暴露影响极小，无需调整剂量。
消除途径
体外研究显示SG3199经CYP3A4/5代谢。大鼠[3H]-SG3199质量平衡研究显示，总放射性主要经粪便与胆汁途径排泄（97.5%），少量经尿液排泄（3.8%），排泄形式未知。
药物相互作用
在临床相关未结合SG3199浓度下，SG3199不抑制CYP或转运体。因大多数患者与大多数时间点SG3199水平低于定量下限，无法开展稳健DDI评估，故未开展正式受试者DDI研究。
器官功能障碍
PopPK显示，轻度肝损伤患者的未结合SG3199中位Cmax与AUClast较正常亚组升高约2倍与5倍。尽管轻度肝损伤患者不良事件略更频繁，但未提示耐受性存在差异，说明书中不建议调整轻度肝损伤患者剂量，但建议密切监测并在出现不良反应时调整剂量。FDA建议开展临床试验确定中度或重度肝损伤患者的安全适宜给药方案。
轻中度肾损伤患者的朗妥昔单抗Cmax与Cavg与正常患者无显著差异，SG3199暴露也无一致性升高，支持此类患者无需调整剂量。
QTc间期
浓度-QTc分析显示朗妥昔单抗QTc风险较低。
总结与未来方向
ADCs是快速增长且极具前景的抗肿瘤治疗药物，其临床药理学整合了单克隆抗体（大分子）与小分子药物的开发策略。抗体部分基本遵循单抗原则，消除主要由靶介导与非特异性细胞摄取后经蛋白水解分解驱动；而释放的有效载荷表现为小分子特性，经历代谢与消除。因此，ADCs的许多临床药理学评估（如ADME、DDI潜力、器官损伤、QTc风险）主要由小分子有效载荷驱动。由于许多ADC平台将不同抗体与相同连接子-有效载荷配对，明确此类ADCs临床药理学的异同，识别利用平台数据的机会，对简化开发至关重要。基于对13款已获批ADCs的回顾，研究人员按有效载荷类别梳理关键临床药理学考量，并强调整合平台知识以加速ADCs开发与监管审批的实践要点。
ADC的PK主要由抗体部分驱动，半衰期达数天（而非数小时），部分归因于FcRn介导的再循环。但小分子部分的特性（如有效载荷疏水性、连接子稳定性、DAR异质性）也会影响ADC处置与PK。当ADCs共享相同抗体或靶点，连接子-有效载荷设计常成为PK差异的主要决定因素。尽管抗体赋予慢清除与长半衰期，但有效载荷的理化性质与连接子稳定性可显著改变这些特征。例如，T-DM1与德曲妥珠单抗均为基于曲妥珠单抗的HER2靶向ADCs，但德曲妥珠单抗的线性非特异性清除率低于T-DM1（0.418 vs. 0.676 L/天），可能与其连接子-有效载荷设计更具亲水性与血浆稳定性有关。同样，在Trop-2靶向ADCs中，戈沙妥珠单抗的清除率远高于德达替康（3.19 vs. 0.416 L/天），可能因戈沙妥珠单抗使用的可水解CL2A连接子在血浆中更易脱偶联，虽可能通过胞外有效载荷释放增强旁观者效应，但也导致更快的系统清除。
相反，共享相同连接子与有效载荷的ADCs（如DXd或MMAE类ADCs）在靶介导清除饱和后常表现出相似PK，且其最大耐受剂量（MTD）与获批剂量在相同给药方案下往往相近，不受单抗或肿瘤靶点差异影响。此类平台内的剂量选择也常由细胞毒性有效载荷共有的毒性驱动，如MMAE类ADCs的周围神经病变与DXd类ADCs的间质性肺病，可能反映了正常组织中细胞毒性有效载荷的非特异性摄取与胞内释放。利用这些平台层面的洞见可支持更高效的首人体研究设计。特别是，基于相同有效载荷ADCs的已知MTD，可合理提高起始剂量并加速剂量递增，从而简化MTD识别并在临床开发中更高效地优化剂量。值得注意的是，卡奇霉素类ADCs（奥加伊妥珠单抗与吉妥珠单抗奥唑米星）尽管均采用分次给药，但获批方案差异显著（诱导期总剂量相差约5倍），可能与DAR差异及吉妥珠单抗奥唑米星的有效载荷控制不佳有关。
ADC PopPK的一个显著特征是模型开发常纳入多个分析物。13款已获批ADCs中，11款在PopPK分析中纳入两个分析物，仅T-DM1与奥加伊妥珠单抗为例外——因未结合有效载荷浓度多数时间点低于定量下限，仅开发了ADC结合物的单分析物模型。9款ADCs开发了整合双分析物模型（ADC结合物–未结合有效载荷），吉妥珠单抗奥唑米星与泰朗妥珠单抗则对结合物/总抗体与未结合有效载荷分别采用独立模型。ADC结合物PopPK通常采用2或3室模型，伴线性非特异性清除，若数据支持可额外增加非线性和/或时间依赖性清除。相比之下，未结合有效载荷PK通常采用1或2室模型伴线性清除。4款ADCs表现出时间依赖性清除，均见于血液系统恶性肿瘤；4款表现出非线性清除，其中3款靶向实体瘤。同一平台内ADC的线性非特异性清除率基本相近（卡奇霉素类约2.8 L/天，n=2；MMAE类1.3–2.6 L/天，n=4；DXd类约0.42 L/天，n=2），泊洛妥珠单抗因存在明显非线性与时间依赖性PK未纳入比较。体型（体重、BSA、AIBW）始终是所有已获批ADCs关键PK参数（清除率与/或中央分布容积）的显著协变量。体重对清除率的影响指数为0.41–0.75，支持ADCs基于体重、BSA或AIBW的给药策略。值得注意的是，体重、BSA、AIBW高度相关，其中体重因简便性通常更受青睐。随着ADC技术发展，对于治疗窗更宽的药物，可考虑转向固定剂量策略，前提是不同体重组的暴露差异仍在临床可接受范围内。
人体质量平衡研究通常未在已获批ADCs中开展（13款中12款如此），主要受可行性限制。维布妥昔单抗是唯一开展临床排泄研究的非放射性标记ADC，但未实现完全回收。取而代之的是，临床前ADME数据通常用于指导DDI与器官损伤策略。这些临床前数据常可在使用相同有效载荷的ADCs间共享，某些情况下也可参考生成相同有效载荷为活性代谢物的小分子药物（如伊立替康生成SN-38）。一旦某有效载荷的ADME特性在一款ADC中得到充分表征，后续使用相同有效载荷的ADCs通常无需额外开展临床前ADME表征。
有效载荷介导的DDI是常规评估内容，以支持合并用药的剂量调整建议。13款已获批ADCs覆盖7种不同有效载荷，评估策略、关键发现与说明书影响显示：释放的有效载荷作为DDI诱导剂的整体风险较低，因其全身浓度通常比体外Ki或IC50/EC50值低数个数量级。但释放的有效载荷作为DDI受试药的风险仍存在，取决于其ADME途径与循环有效载荷的PK特征。一旦某有效载荷的DDI特征在已获批ADC或适用情况下在某小分子前药中得到表征，新ADCs通常无需额外开展专门临床DDI研究，可采用“平台DDI”策略支持说明书撰写。整合硅计算、体外与体内ADME/PK数据的PBPK模型可桥接分子间PK与/或给药方案的差异，预测新ADC的DDI潜力，已在泊洛妥珠单抗、恩诺单抗、泰朗妥珠单抗与德达替康中得到体现。此外，当给药方案与系统暴露足够相似时，也可直接引用现有ADC临床数据，替索单抗即为例证。
根据FDA指导原则，所有ADC项目均需评估肾与肝损伤对未结合有效载荷PK的影响，因释放的有效载荷表现为小分子特性，主要经肝和/或肾途径消除。已获批ADCs采用两种方法表征器官功能障碍影响：（1）专门肾/肝损伤研究；（2）基于PopPK的评估。仅维布妥昔单抗与T-DM1开展了专门肝和/或肾损伤研究；其他ADCs通过汇总关键临床试验数据的PopPK分析评估器官损伤对有效载荷暴露的影响，这要求在关键试验中纳入足够数量的各损伤类别患者。除临床前ADME数据外，共享相同有效载荷的ADCs平台经验可指导器官损伤纳入标准与整体评估策略。值得注意的是，FDA提出了5项PMR以纳入更多中度肝损伤患者，每例均对应某有效载荷平台的首款获批产品。
ADCs的QTc延长风险普遍预期较低，因抗体组分不太可能与hERG通道相互作用，且给药后释放的有效载荷循环浓度通常过低，无法在体内显著抑制hERG。与此一致，本次回顾的13款已获批ADCs均显示低QTc风险。将三次心电图采集整合入首人体剂量递增/扩展研究，是评估QTc风险并告知后期监测适宜层级的高效方式。一旦某有效载荷平台的QTc风险确立，后续使用相同有效载荷的ADCs的ECG评估可进一步简化。德达替康提供了近期范例：其QTc风险评估参考了同平台已获批ADC（德曲妥珠单抗）的数据，前提是新ADC未导致显著更高的循环有效载荷暴露，符合ICH E14指导原则。基于整合风险评估与监管机构早期对齐，可实现精简、适配目的的QTc评估策略。
尽管基于有效载荷的策略科学依据充分
