东亚人与欧洲人之间药物基因组学分化的群体基因组学洞见

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Population Genomics Insights into Pharmacogenomic Differentiation Between East Asians and Europeans

　　

遗传变异对个体间及群体间药物反应差异具有重要贡献，然而大多数药物基因组学（PGx）研究仍明显偏向欧洲人群。研究人员利用公共基因组数据集，系统评估了东亚人群（EAS）与欧洲人群（EUR）之间的药物基因组学变异，并进一步考察了塑造这些差异的潜在进化力量。分析显示，与EUR人群相比，EAS人群总体上携带既往被认为与药物反应降低相关的药物基因组学变异频率更低，提示PGx变异在人群层面存在分布差异。药物相关基因表现出较全基因组背景高3倍的人群分化程度（F_ST?=?0.18 vs. 0.06）。关键转运基因如SLCO1B3/SLCO1B7在累积等位基因概率方面呈现显著差异（EAS: 18.69% vs. EUR: 91.60%），提示药物转运和药代动力学在人群层面存在分化。群体遗传学分析进一步揭示，EAS人群中的PGx变异具有更强的正选择信号，这可能反映了历史上对病原体和膳食压力的适应。例如，可增强华法林敏感性的VKORC1-rs9923231-T等位基因在EAS人群中显示出选择证据（XP-EHH?=?3.58），并可能与维生素K摄入相关。相反，在EUR人群中富集的SH2B3-rs3184504-T等位基因（AF_EUR: 0.46 vs. AF_EAS: 0.003）则与血压调节相关选择有关。总体而言，这些发现强调了在药物基因组学研究中纳入群体多样性的重要性，并凸显了为推进全球精准医学而制定人群特异性药物反应指南的潜在必要性。

该研究发表于《Clinical Pharmacology》。研究背景在于，药物基因组学（PGx，研究遗传差异如何影响药物反应的学科）已证明遗传祖源会显著影响药物疗效、剂量需求与不良药物反应，但现有证据体系、临床注释数据库与用药指导主要建立在欧洲人群基础上，导致研究结论对东亚等代表性不足人群的可推广性受限，也可能加剧精准医疗中的健康不平等。既往研究已经显示，部分药物在东亚人与欧洲人之间存在明显不同的风险谱，例如某些祖源特异性等位基因会显著增加严重皮肤不良反应风险。然而，目前尚缺乏针对东亚与欧洲人群药物基因组学差异的系统性比较，也缺乏从群体遗传与进化角度解释这些差异来源的综合分析。因此，开展此项研究具有重要必要性：一方面可以识别人群间药物反应相关遗传结构差异，另一方面有助于为建立更公平、更精确的人群分层用药策略提供依据。

研究人员整合了1,000 Genomes Project、Human Genome Diversity Project（HGDP）以及PharmGKB等公共资源，系统描绘东亚人群（EAS）与欧洲人群（EUR）在药物基因组学变异上的差异，并进一步结合正选择分析与古代基因组资料，探讨这些差异是否可能受到历史环境压力塑造。研究显示，EAS人群总体上携带“降低药物反应”的PGx变异频率低于EUR人群；药物相关基因及PGx位点在人群间表现出高于基因组背景的遗传分化；多个关键药物转运、代谢或反应相关基因/位点在两类人群中存在显著频率差异；同时，EAS人群中的部分PGx位点显示更强的正选择证据。研究人员据此认为，现代人群间药物反应差异不仅与祖源相关，也可能间接受到历史适应过程影响。该研究的重要意义在于，它为药物基因组学研究中的“祖源偏倚”问题提供了系统证据，提示临床药物基因组学指南若忽视人群差异，可能降低疗效预测与安全评估的准确性，因此推动建立人群特异性指导原则对全球精准医学具有现实价值。

在技术方法上，研究人员主要采用以下几类关键方法：首先，基于1,000 Genomes Project Phase III数据纳入1,007例欧洲个体，并整合东亚五个亚群与欧洲五个亚群，另以HGDP中241例东亚个体和161例欧洲个体作为验证队列；其次，结合PharmGKB收集1,575个可在1,000 Genomes数据中定位的PGx单核苷酸多态性（SNP），并映射至779个药物相关基因及49个重要药物基因（VIP）；再次，应用F_ST、核苷酸多样性、iHS、XP-EHH、Tajima’s D等群体遗传统计量评估遗传分化和正选择；此外，利用累积等位基因概率（CAP）、药物风险概率（DRP）与药物效应评分（DES）等指标量化功能变异对基因和药物层面的潜在影响，并结合RNA表达数量性状位点（eQTL）信息及古代基因组频率轨迹进行辅助解释。

在“Large genetic differentiation of PGx between EAS and EUR populations”部分，研究人员首先评估了东亚与欧洲人群中PGx变异的总体遗传结构差异。结果显示，虽然药物相关基因中的总体变异频率分布与全基因组背景相近，但PGx SNP在EAS中的次要等位基因频率显著低于EUR，提示药物反应相关变异并非均匀分布于不同祖源群体。进一步的核苷酸多样性分析表明，药物相关基因在EUR中的多样性高于EAS，这一现象在免疫相关基因对照中也得到支持，而在49个VIP基因中虽未达到统计学显著性，但方向一致。更关键的是，无论采用加权F_ST还是平均F_ST，PGx SNP在人群间的分化程度均明显高于对照变异，并在HGDP高深度全基因组数据中得到重复验证，说明药物基因组学位点确实比一般基因组位点更容易表现出东亚—欧洲分化。随后，研究人员利用CAP量化功能变异对特定基因的潜在影响，发现SLCO1B3、SLCO1B3-SLCO1B7和SLCO1B7在两类人群中的差异最为突出，提示有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides）相关通路可能存在显著祖源差异，进而影响药物吸收、分布与代谢。

在“Highly different drug effects between EAS and EUR populations”部分，研究人员将基因层面的功能差异进一步投射到药物层面。通过DRP分析，研究发现绝大多数药物相关基因在两类人群中都具有>1%的风险概率，且超过150种药物在EAS与EUR间呈现较大的DRP差异，提示人群遗传结构差异可能广泛影响药物反应。采用加权药物风险概率（wDRP）后，一些药物差异排序发生变化，其中5-fluorouracil等药物在两类人群中的差异尤为突出，显示在考虑进化保守性和基因长度后，部分药物的群体差异更加稳健。进一步按功能将PGx SNP分为药物反应、药物代谢、药物剂量及停药/不良反应四类后，研究人员发现仅“降低药物反应”的变异在EUR中的频率略高于EAS，这为EUR人群可能更常携带降低疗效相关等位基因提供了支持。以CYP1A1-rs2606345-A为例，该位点与抗癫痫药反应降低相关，且在EUR中频率显著更高，同时对应更低的CYP1A1表达，提示该位点可能参与东亚与欧洲人群在抗癫痫药反应上的差异。

随后，研究人员构建药物效应评分（DES），综合考虑某一药物相关PGx SNP数量及其等位基因频率，以估计个体“不携带潜在降低药效等位基因”的概率。在显性模型与隐性模型下，不同药物在EAS与EUR中的差异模式并不完全相同；纳入证据等级形成加权DES（wDES）后，部分药物的祖源差异格局进一步调整。研究还发现，EUR个体在显性模型下更常携带降低药物反应的杂合PGx SNP，而EAS个体在隐性模型下则更常携带纯合基因型，提示不同人群中风险等位基因的基因型结构也存在差异。免疫球蛋白相关反应在两类人群之间显示出最显著差异，其中CASP3-rs113420705-G等增强反应的等位基因在EAS中更常见，并带有正选择信号，提示EAS人群可能存在更强的免疫球蛋白反应趋势。对高证据等级PGx位点的限制分析进一步表明，在差异最大的药物中，多数药物在EUR中表现出更高预测DES，突出了祖源背景对药物效应预测的重要影响。

在“Local adaptation leading to PGx differentiation between EAS and EUR”部分，研究人员转向进化机制解释。基于整合单倍型评分（iHS），研究识别出EAS与EUR中分别有104个和120个PGx SNP呈现正选择信号，其中只有部分位点与增强药效相关，提示自然选择作用的对象并非药物反应本身，而更可能是与感染、代谢或环境暴露相关的生理性状。HLA-DPA1-rs3077-A是在EUR中表现出显著选择信号的代表性位点，该等位基因与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染风险降低及聚乙二醇干扰素α-2b反应增强相关，在EUR中频率更高，并与更高HLA-DPA1表达相关，说明该位点的历史选择可能与病原体压力有关。另一方面，SH2B3-rs3184504位点则展示了另一种情形：与坎地沙坦反应相关、可能降低药效的T等位基因在EUR中常见、在EAS中极罕见，且该位点在EUR中存在强烈选择信号，选择起始时间估计位于近5,000年内。该结果表明，某些现代药物反应相关差异可能只是历史局部适应的“附带产物”。

研究人员进一步采用Tajima’s D与跨群体扩展单倍型纯合性（XP-EHH）强化上述判断。结果显示，药物相关基因在EAS中总体上承受比EUR更强的选择作用，这一模式在免疫基因对照、HGDP验证以及VIP基因分析中基本一致。XP-EHH分析同样显示，PGx SNP在EAS中较EUR更易出现正选择过剩。代表性位点包括TNFRSF10A-rs20575-G，该等位基因可能增强银屑病关节炎患者对adalimumab、etanercept和infliximab的反应，并在CHB中显示正选择；另一个例子是PRSS53-rs11150606-C，其与华法林剂量降低相关，在EAS中频率很高、在EUR中则较低，并呈现强烈的正选择证据。这些结果共同说明，局部适应可能通过影响等位基因频率分布，间接塑造了当前东亚与欧洲人群之间的药物基因组学差异。

讨论部分指出，该研究最核心的发现是：药物相关基因与PGx位点在EAS和EUR之间的遗传分化程度显著高于全基因组背景，这种差异可以转化为人群层面的药物风险概率和药物效应预测差异。例如，VKORC1-rs9923231相关位点在人群间存在显著频率差异，与香豆素类抗凝药剂量需求的祖源差异方向一致，从而构成了群体遗传结构影响临床药物反应的典型例证。与此同时，研究也强调DRP和DES本质上属于计算估计，尚不能直接等同于真实临床疗效或安全性结果，仍需要临床结局数据验证。研究还认为，EAS中更强的PGx正选择信号，并不意味着药物反应本身直接受到选择，而更可能源于饮食、病原体暴露或代谢环境等历史压力；这些适应过程偶然塑造了现代药物反应差异。论文同时指出三项局限：PharmGKB本身偏重欧洲队列，可能造成注释偏倚；高置信度且有明确方向注释的位点数量有限，导致部分关键基因覆盖不足；缺乏大规模临床结局数据，因而无法直接检验群体水平预测与实际疗效/安全性是否一致。尽管如此，研究仍有力支持在药物基因组学研究与临床转化中更加重视祖源多样性，并推动人群特异性指南的建立。

研究结论部分可译为：尽管存在上述限制，本研究结果仍强调在药物基因组学研究中考虑遗传多样性的重要性。这些发现凸显了在药物基因组学研究中扩大代表性不足人群纳入范围、制定人群定制化指南，并将进化视角整合到当代药物反应差异理解中的必要性。拓展全球不同人群中的药物基因组学证据，将是推动公平精准医学发展的关键。