《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Reducing Exposure Before Birth: An Interrupted Time Series Study of Prenatal Exposure to Fetotoxic Medications Under Risk Management Plans in Canada
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加拿大于2009年建立的风险管理计划（risk management plan，RMP）框架尚未就其对产前暴露的影响进行评估。相较之下，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）等广泛使用的药物并无R
加拿大于2009年建立的风险管理计划（risk management plan，RMP）框架尚未就其对产前暴露的影响进行评估。相较之下，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）等广泛使用的药物并无RMP。研究人员评估了在监管干预后受RMP监管药物于妊娠早期的暴露情况，以及在安全性论文发表后NSAIDs的暴露情况。研究采用中断时间序列分析，使用魁北克妊娠队列（Québec Pregnancy Cohort，QPC）1998–2022年的数据，纳入年龄15–45岁且具有连续公共处方药保险的妊娠。妊娠早期暴露定义为在孕周0–14周期间处方配发时间与该时段重叠或于该时段内新启动的处方。暴露包括受RMP监管的药物（总体、维A酸类药物和丙戊酸）以及处方NSAIDs。RMP实施日期被设定为中断点。研究采用分段泊松回归（segmented Poisson regression）分析月发生率，并估计发生率比（incidence rate ratios，IRRs）及其95%置信区间（confidence intervals，CIs）。在559,215例符合条件的妊娠中，分别有6,215例和87,820例存在妊娠早期受RMP监管药物和NSAIDs暴露。加拿大RMP框架与暴露即刻下降45.3%相关（IRR：0.547，95% CI：0.403–0.743），并伴随此后每月持续下降1.3%（IRR：0.987，95% CI：0.981–0.994）。SMART RMP实施后，维A酸类药物暴露于干预后每月下降12.5%（IRR：0.875，95% CI：0.772–0.993）；iPLEDGE RMP实施后亦观察到下降（IRR：0.949，95% CI：0.932–0.966）。在美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）黑框警告（boxed warning）强化后，丙戊酸暴露下降（IRR：0.869，95% CI：0.836–0.903）；在妊娠期偏头痛预防禁忌发布后亦呈下降趋势（IRR：0.754，95% CI：0.543–1.046）。NSAID相关论文发表仅产生短暂影响。RMP与产前暴露的持续下降相关，而安全性论文仅与短暂效应相关，这提示需要强化风险管理策略。
本研究发表于《Clinical Pharmacology》，聚焦妊娠期致畸性或致胎毒性药物的真实世界风险控制效果。研究背景在于，妊娠期用药极为常见，约70%的孕妇在妊娠期间至少需要一种处方药；然而部分药物在妊娠早期具有致畸性（teratogenicity），在妊娠中晚期具有致胎毒性（fetotoxicity）。同时，全球近半数妊娠属于非计划妊娠，这使得孕期无意暴露的风险持续存在。尽管加拿大自2009年起正式建立风险管理计划（risk management plan，RMP）框架，用于加强上市后药物安全监管，但这一制度是否真正降低了产前药物暴露，缺乏基于人群的长期实证证据。既往研究多集中于单一药物，或关注非妊娠情境下的风险管理效果，对妊娠人群中监管干预前后药物暴露变化的系统评估有限。此外，与美国风险评估与缓解策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategies，REMS）相比，加拿大RMP实施时间与细节透明度较低，也增加了政策评估难度。因此，开展本研究有助于判断结构化风险最小化措施在减少胎儿药物暴露方面的真实效果，并为未来妊娠期药物安全政策设计提供依据。
在研究方法方面，研究人员基于魁北克妊娠队列（QPC）开展人群基础的药物流行病学研究，纳入1998–2022年间年龄15–45岁、从末次月经（last menstrual period，LMP）前1年到整个妊娠期持续享有公共处方药保险的妊娠。采用中断时间序列（interrupted time series，ITS）设计，以月度为单位计算妊娠早期暴露发生率，并使用分段准泊松回归（quasi-Poisson segmented regression）估计不同监管事件或安全性论文发表前后的水平变化与趋势变化。主要数据来源为QPC链接的RAMQ、MED-ECHO和ISQ行政数据库及出生登记数据；若涉及样本来源，则均来自魁北克公共保险覆盖的妊娠人群。
研究结果部分首先显示，在559,215例妊娠中，共有6,215例在妊娠早期暴露于受RMP监管药物。与未暴露者相比，暴露者年龄更大，医疗服务利用更高，并且癫痫、自身免疫性疾病、抑郁或焦虑、感染等合并症负担更重。这说明高风险药物暴露往往发生于疾病负担较高、临床治疗更复杂的人群中，也提示妊娠期风险控制不能脱离具体疾病背景进行简单理解。
在“Canadian RMP-regulated medications”部分，研究发现，加拿大RMP框架实施前，妊娠早期受RMP监管药物暴露每月上升2.0%；而2009年RMP框架实施后，暴露立即下降，且随后持续下降。具体而言，暴露即刻下降45.3%，此后每月进一步下降1.3%。这一结果表明，国家层面的结构化风险管理制度与妊娠期高风险药物暴露的显著且持久降低相关。相比之下，2014年Vanessa's Law实施后并未观察到额外显著变化，提示强化上市后监管权力本身未必能够单独转化为进一步的暴露下降，尤其在缺乏直接处方限制或执行机制时，其效果可能有限。
在“Retinoids”部分，研究围绕维A酸类药物的多项国际监管干预进行了分析。结果显示，2003年欧洲妊娠预防项目（Pregnancy Prevention Program，PPP）修订后，原本上升的暴露趋势有所减弱，但并未带来显著即时水平变化。随后与心肌梗死相关的安全警示并未显著改变暴露水平或趋势。2009年阿利维A酸（alitretinoin）在加拿大获批并附带RMP后，暴露出现即刻上升，但干预后趋势转为下降，提示新药上市增加了短期可及性，而配套风险管理在之后可能抑制了持续增长。对美国项目的分析表明，SMART项目实施后虽无即时变化，但其后暴露趋势下降，月降幅为12.5%；iPLEDGE实施后暴露趋势短期上升，而在纳入REMS框架后趋势再次下降。这些结果说明，对维A酸类这类明确妊娠禁忌、主要用于非致命性皮肤病的药物而言，具有约束力和持续验证机制的妊娠预防项目更可能产生稳定效果。
在“Valproic acid”部分，研究显示，2003年前丙戊酸暴露呈明显上升趋势；FDA强化黑框警告后，干预后趋势下降，提示对高致畸风险且又具有临床必要性的抗癫痫药物，强化警示可影响处方行为。2013年关于妊娠期偏头痛预防禁忌的措施与暴露即时下降相关，但统计学证据未达显著。整体而言，丙戊酸暴露在监管强化后有所减少，但下降幅度和一致性弱于维A酸类，反映出药物治疗必要性会限制风险最小化措施的可实现程度。
在“NSAIDs”部分，研究评估了缺乏正式RMP、仅受安全性证据传播影响的非甾体抗炎药。结果显示，2001年K?llén等关于早孕暴露与先天畸形风险增加的论文发表后，NSAIDs暴露趋势下降；2006年关于晚孕致胎毒性风险的论文发表后，暴露出现即时下降；2009年Risser等论文未带来显著变化；2013年Nezvalová-Henriksen等研究发表后再度出现即时下降，但此后趋势并无明显持续改变。研究据此认为，仅依赖安全性论文或风险传播可以在短期内影响临床行为，但缺乏强制执行机制时，效果往往难以维持。这与受RMP监管药物观察到的长期下降形成鲜明对比。
讨论部分总结指出，本研究的核心发现是：不同类型的干预均可能影响妊娠早期高风险药物暴露，但效果的强度和持久性明显依赖于干预的结构性与可执行性。加拿大RMP框架与最显著、最持久的暴露下降相关；维A酸类和丙戊酸的结果进一步表明，对妊娠禁忌药物或高风险药物，强制性注册、知情同意、重复核验等措施可能优于单次风险警示。相对地，Vanessa's Law和NSAIDs相关论文提示，信息传播和一般性上市后监管虽可带来短期行为改变，但不足以维持长期效果。研究还指出，美国监管项目实施后加拿大处方模式出现同步变化，提示跨境信息传播、北美市场风险最小化措施共享以及共同安全证据积累，可能共同影响加拿大临床实践。
研究的意义在于，以25年人群数据和ITS设计证明了妊娠期药物安全政策的效果存在显著差异，且持续强化比一次性干预更关键。该研究不仅为加拿大RMP框架提供了首次人群层面的实证支持，也为全球妊娠期药物风险最小化政策提供了可借鉴依据：若要实现持久降低胎儿暴露，策略应尽量嵌入处方、发药和患者管理流程，而非仅停留在警示信息发布层面。
研究结论部分可译为：妊娠早期对具有明确胎儿风险药物的暴露在监管干预和科学证据传播后发生了变化，但不同药物类别间，影响幅度和持续性存在差异。结构化且具有执行力的风险最小化措施，如加拿大RMP框架，与最持久的暴露下降相关。然而，对于若干干预，初始下降未能长期维持，药物暴露随后再次上升。这些发现提示，在制定妊娠期药物安全政策时，持续强化而非一次性监管行动，可能是实现长期稳定降低暴露的关键。
