《Contact Dermatitis》：Patch Testing in Paediatric Drug Hypersensitivity Reactions: Current Evidence and Clinical Implications
药物超敏反应（DHRs）在儿童中较为常见，且诊断难度较高，其中皮肤表现为最常见的首发类型。斑贴试验（PT）是探究迟发型T细胞介导反应的成熟工具，广泛应用于接触性皮炎患者，但其在儿童DHRs中的作用尚不清晰。现有数据显示，PT安全性良好，尤其在药物激发试验禁忌的情况下具有重要价值，例如严重皮肤不良反应（SCARs）患者。然而，其诊断效能因药物类别及临床表型存在显著差异。对于β-内酰胺类抗生素及多数非β-内酰胺类抗生素，PT灵敏度普遍较低，限制了其在常见斑丘疹样反应中的单独应用价值。抗癫痫药物（AEDs）的PT阳性率相对较高，该检查可辅助识别致敏药物并评估交叉反应性。但支持非甾体抗炎药（NSAIDs）及对乙酰氨基酚应用PT的证据仍十分有限。方法学异质性及儿童特异性数据的不足进一步制约了对结果的判读。总体而言，PT应被视为一种补充性诊断工具，需结合临床病史与其他检查结果综合应用，同时也凸显了制定标准化操作方案及开展前瞻性儿童研究的必要性。
1 引言
药物超敏反应（DHRs）在儿童中属于临床异质性显著的不良事件群体，涵盖从良性斑丘疹到严重且潜在致死性的综合征。高达10%的家长报告其子女存在可疑DHRs，但经全面评估后仅少数病例被确诊为真正的过敏反应。β-内酰胺类抗生素、抗癫痫药物（AEDs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）是儿童DHRs的常见诱因。皮肤不良药物反应（CADRs）是儿童药物超敏最常见的表现之一，患病率因人群及药物暴露类型不同介于2%至10%之间。值得注意的是，儿童CADRs大多为迟发型反应，通常由T细胞依赖的IV型免疫机制介导，临床谱系广泛，从良性斑丘疹到严重皮肤不良反应（SCARs）不等，后者包括Stevens-Johnson综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。
儿科人群面临的一大挑战是病毒感染或细菌感染常与药物暴露同时存在，导致对皮肤皮疹的解读复杂化。抗生素治疗期间（尤其是β-内酰胺类）出现的许多皮疹为非免疫性且与感染相关，造成药物过敏的过度诊断。准确识别致敏药物是预防复发、避免将儿童误标记为药物过敏者的关键，但由于联合用药及临床特征重叠，这一目标往往难以实现。
斑贴试验（PT）是探究迟发型（IV型）超敏反应的成熟诊断工具，广泛用于接触性皮炎患者的评估。在DHRs背景下，PT因安全性良好、全身反应或疾病再激活风险低，被列为SCARs的一线皮肤试验。当前指南支持将PT用于DRESS、AGEP及固定型药疹（FDE）等严重迟发型反应的风险分层及致病药物识别，同时指出其对SJS/TEN特定药物类别的灵敏度有限。可疑药物数量也是关键因素，对于多药暴露患者，明确致敏药物难度较大，PT结果必须结合整体临床背景谨慎解读。此外，AEDs的PT阳性率更高，而抗生素阳性率更低，诊断效能受药物类别及反应表型影响。阴性PT结果不能排除药物因果关系，需结合临床病史，并在适当情况下联合药物激发试验进行综合判断。
在儿童群体中，PT的技术操作需根据年龄、体表面积及患者配合度进行调整。现有安全性数据表明，PT在成人和儿童人群中耐受性均良好，不良事件罕见且通常局限于轻度局部反应。尽管共识文件对变应原浓度、赋形剂及判读时间给出了建议，但各中心实践仍存在差异，针对儿童药物PT的标准化方案仍较缺乏。
本叙述性综述旨在梳理PT用于儿童DHRs的现有文献，重点关注临床适应证、不同反应表型及药物类别的诊断效能、方法学考量以及儿童数据存在的空白。研究采用叙述性文献检索策略，在PubMed数据库中组合检索“斑贴试验”与“药物过敏”“药物超敏反应”及“儿童”“儿科”相关关键词，检索截至2026年2月，仅纳入英文发表文献，优先选择原创性研究（尤其是大样本真实世界观察性研究）、综述及指南类文献，个案报道仅在提供独特见解时纳入，排除非儿科人群或未讨论PT在DHRs中应用的研究。
2 儿童DHRs的PT方法学
PT是一种基于皮肤的診断操作，通过将可疑药物封闭敷贴于皮肤表面，评估T细胞介导的反应，用于探究IV型超敏反应。操作常规将可疑药物配制成10%或30%浓度的凡士林或水制剂，封闭敷贴于背部皮肤48小时，随后在48、72及96小时进行系列判读，识别迟发型超敏反应征象。
PT结果依据国际接触性皮炎研究组标准进行判读，通过视诊及触诊评估皮肤反应形态（红斑、浸润、丘疹、水疱），阳性反应定义为+至+++级，提示存在变态反应。
尽管具备免疫学理论基础，PT融入儿童常规药物过敏评估仍较为复杂，多项方法学及患者相关因素会影响检测效能，尤其在儿童群体中。儿童皮肤通透性较高，更易出现刺激反应；同时，对长时间封闭敷贴耐受度有限，且淡染或临界反应的解读困难，均增加了结果判定的难度。方法学异质性是主要挑战之一，多数药物的最佳测试浓度及赋形剂尚未完全验证，标准化制剂常不可获得。许多药物需通过研磨片剂、打开胶囊并将活性成分悬浮于适宜赋形剂中制备，同时需注意辅料成分以降低假阴性或刺激反应风险。上述问题导致文献报道的灵敏度与特异度范围宽泛，在儿科队列及混合年龄研究中均存在这一情况。
反应发生时间同样影响检测效能。专家共识一般建议在皮疹完全消退后2–6个月进行检测，尤其对于DRESS或AGEP等严重反应，以降低假阴性并确保免疫功能恢复。此外，患者需在停用全身性激素（泼尼松等效剂量＞10 mg/d）或其他免疫抑制剂至少4周后再行评估。
PT安全性极高，全身反应极为罕见，因此在药物激发试验禁忌时是极具价值的替代选择。在此框架下，PT被选择性用作补充工具，在临床怀疑度高、且作为金标准的药物激发试验无法安全实施时，辅助确诊迟发型超敏反应。
3 儿童不同药物类别的PT证据
多项研究对不同药物类别的DHRs开展了PT诊断价值评估，重点关注β-内酰胺类抗生素、其他抗感染药物、NSAIDs及AEDs。这些类别是处方量最高且DHRs负担最重的药物，明确PT在该领域的诊断作用及临床价值十分必要。相关研究汇总显示，PT在儿童群体中的应用呈现显著的药物类别差异。
3.1 β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（包括青霉素类及头孢菌素类）是儿科处方量最高的抗菌药物，也是DHRs的最常见诱因。β-内酰胺超敏反应谱涵盖速发型IgE介导反应（荨麻疹、血管性水肿、过敏反应）及迟发型T细胞介导表现（斑丘疹、FDE，罕见SCARs）。随着国际指南的完善，儿童β-内酰胺超敏反应的诊断评估已取得显著进展，但PT的特定作用相比皮内注射试验及药物激发试验仍较为有限。
现有证据显示，PT对儿童非速发型β-内酰胺DHRs的诊断灵敏度普遍偏低。一项针对872例15岁以上非速发型青霉素反应患者的大规模多中心回顾性研究显示，PT阳性率随临床表型变化：在无并发症的麻疹样药疹中，PT阳性率随皮疹持续时间显著升高，持续2–4天者阳性率为10.9%，超过28天者可达82.7%；总体PT和/或延迟判读皮内注射试验阳性率为33.4%，而药物激发试验阳性率仅为3%。
在一项纳入1026例可疑非速发型轻度β-内酰胺类抗生素反应患儿的大型前瞻性队列中，完成了包括PT、皮内注射试验及药物激发试验在内的全面过敏评估。结果显示仅76例（7.4%）确诊为非速发型超敏反应。其中延迟判读皮内注射试验在57/76例确诊患者中呈阳性，而PT仅在18例患儿（占总队列1.7%）中阳性，且均与其它试验阳性并存。PT阳性主要集中在氨基青霉素类，尤其是阿莫西林。
儿科回顾性系列数据进一步支持PT的有限效能。在涵盖轻中度反应至SCARs的研究中，β-内酰胺PT阳性率介于0%至约5%，阳性结果多与阿莫西林-克拉维酸相关。在SCARs中，PT表现不稳定：DRESS偶见阳性，而SJS/TEN的所有PT均为阴性。这提示PT可能仅对部分SCAR表型（尤其是DRESS）的病因推断有少量贡献，总体灵敏度仍较低。固定型药疹的PT灵敏度数据有限，仅有个案报道4岁患儿因阿莫西林-克拉维酸诱发FDE出现孤立阳性。
成人队列研究显示，DRESS急性期多种药物暴露导致的多药反应性相对常见，远高于其他SCARs，这可能源于病毒及炎症驱动的免疫激活，共刺激信号增强了机体对多种合并用药的致敏，且该致敏状态可长期持续，初始DHRESS发作数年后仍可检出阳性PT。
在特定亚组中可见更高的β-内酰胺PT阳性率，例如既往因非抗生素药物诱发DRESS的患者后续暴露于抗生素时，致敏率异常升高，且存在青霉素与头孢菌素的交叉反应性。但这些发现受限于小样本及回顾性设计，需谨慎解读。另有单个儿科案例报道头孢曲松诱发AGEP，PT阳性证实了诊断。
此外，儿童在急性病毒感染期间常出现短暂的迟发型超敏反应，尤其是氨基青霉素类。病毒免疫激活可能一过性增强T细胞对药物的反应性，导致迟发型斑丘疹，但这通常不反映持续性过敏。因此，许多儿童后续可耐受氨基青霉素类，且包括PT和药物激发试验在内的过敏评估结果均为阴性。
总体而言，现有儿科数据表明，PT在常见非速发型β-内酰胺反应（如斑丘疹）中单独诊断价值有限，其角色更倾向于补充而非决定性，在特定严重表型或皮内注射试验禁忌/不可用时可能具有一定价值，但无法替代临床可行情况下的药物激发试验。
3.2 非β-内酰胺类抗生素
关于儿童非β-内酰胺类抗生素PT作用的证据十分有限，多来自小型回顾性队列及孤立个案，难以得出稳健结论。现有儿科系列中，PT阳性并不常见。
在一个包含45项抗生素PT的队列中，10项针对非β-内酰胺类药物（含大环内酯类、喹诺酮类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、替考拉宁、克林霉素、奥硝唑）且有轻度反应史，所有结果均为阴性。在SCARs患儿中，PT结果同样不一致且总体阳性率低：DRESS中仅有个案报道克林霉素阳性，SJS/TEN中所有非β-内酰胺抗生素PT均为阴性。另一项回顾性队列中，非β-内酰胺抗生素占可疑病例少数，PT阳性罕见，仅有个案报道万古霉素在斑丘疹中阳性；尽管氟喹诺酮类在多个可疑临床反应中涉及，但其PT结果始终为阴性。
另有个案报道一名17岁耐多药结核病患者，在启动二线抗结核治疗后24小时出现过敏反应，PT对氯法齐明强阳性，卡那霉素中度阳性，环丝氨酸轻度阳性，而对莫西沙星、阿莫西林-克拉维酸及复方新诺明阴性。停用氯法齐明后，逐步再激发卡那霉素与环丝氨酸未出现症状复发。
总体而言，现有儿科文献提示PT在非β-内酰胺类抗生素超敏反应评估中作用有限且多为辅助性质，数据异质性强，多来自小样本或高度选择人群。
3.3 NSAIDs与对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚和NSAIDs是儿科最常用的镇痛、解热药物，也存在超敏反应风险。虽然速发型反应（荨麻疹、血管性水肿、过敏反应）已被广泛认知，但针对这两类药物的DHRs虽较少见，在成人和儿童中均有明确记载。儿科迟发型对乙酰氨基酚超敏反应经PT确诊的案例包括一名2岁男童，其对乙酰氨基酚迟发型全身反应经PT及口服激发试验证实。另有5岁儿童对乙酰氨基酚摄入后出现AGEP的报道。
儿童NSAIDs的PT公开证据同样有限，大多数NSAID迟发型超敏反应主要通过口服激发试验评估，而非PT。这是由于NSAIDs结构差异大且可能存在交叉反应模式，若实施PT需对多种NSAID代表药物进行全面测试。一项纳入54例SCARs患儿的回顾性观察研究中，3例SJS/TEN进行了PT（分别检测酮洛芬、乙酰水杨酸、布洛芬），结果均为阴性。
总体而言，与其他药物类别类似，PT在儿童对乙酰氨基酚和NSAIDs的DHRs评估中作用有限，现有证据多来自孤立个案和小规模观察系列。儿科特异性研究稀缺及报道病例的异质性，目前尚无法明确界定PT对这些药物在日常临床实践中的诊断价值。
3.4 AEDs与神经安定药
PT是评估AEDs迟发型超敏反应的重要诊断手段，对神经安定药的作用则相对次要。在可疑抗惊厥药物超敏的儿科患者中，PT提供了一种相对安全且信息丰富的途径，用于识别致敏药物、评估潜在交叉反应性并指导替代治疗方案选择。这在DRESS和SJS/TEN等SCARs中尤为重要，因为此类情况下药物激发试验存在致死性复发风险。当多种药物同时使用时，PT有助于明确具体致病的AED，并可评估结构相关化合物的交叉反应性。芳香族AEDs（如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英）以高交叉反应性著称，发生率约为40%–80%，因此PT可在转换为非芳香族AEDs（如左乙拉西坦）时支持临床决策。
儿科研究与案例系列证据支持PT对AED超敏的临床价值。一项纳入71例轻中度反应及SCARs患儿的药物PT研究中，总体阳性率约为28%，其中AEDs阳性率（40.9%）显著高于抗生素（4.1%）。另一项儿科系列中，可疑AED超敏患儿的PT阳性率达59%。在单药分析中，卡马西平的诊断效能始终最高，阳性率约为63%–66%。其他AEDs也有阳性报道，包括苯巴比妥（约33%–86%）、拉莫三嗪（约41%）及丙戊酸（约27%–63%）。罕见解羟嗪PT阳性案例也有报道，包括儿童SJS/TEN重叠病例。
3.5 其他药物
PT可为罕见或既往未报道的迟发型超敏反应提供致病药物线索。典型个案包括一名16岁患者，单次阴道给予米索前列醇约2个月后出现苔藓样药疹，1%米索前列醇凡士林制剂PT在第2天和第7天均呈强阳性（++），确认为致病药物，系首例经PT确诊的米索前列醇诱发苔藓样疹。另一例6岁男童因头癣口服特比萘芬后出现泛发性脓疱疹，PT在特比萘芬测试点诱发局限性脓疱反应，而同期使用的阿莫西林-克拉维酸PT阴性，证实特比萘芬为致病药物，系第二例经PT确诊的儿童特比萘芬诱发AGEP。PT也曾用于吸入性糖皮质激素超敏反应调查，两名患者在使用鼻内或吸入布地奈德后出现呼吸道及皮肤症状（含血管性水肿、鼻塞、瘙痒），布地奈德PT呈强阳性（++），其中一例观察到对21-特戊酰基替可的松的交叉反应，强调了检测结构相关糖皮质激素以指导安全替代治疗选择的重要性。一项纳入54例SCARs患儿的回顾性观察研究中，AGEP病例进行了PT，羟基氯喹1例阳性，特比萘芬1例阴性。
4 结论
PT是评估儿童迟发型DHRs的重要诊断工具。在儿童群体中，当药物激发试验禁忌或伴随显著风险（尤其是SCARs）时，PT为诊断流程提供了重要的无创补充手段。然而，PT的诊断效能因药物类别及反应临床表型存在显著差异。现有儿科数据显示，PT对β-内酰胺类抗生素及多数非β-内酰胺类抗生素灵敏度普遍较低，限制了其作为独立诊断方法的角色。相比之下，AEDs（尤其是芳香族AEDs如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英）的诊断效能更高，PT可辅助确认致病药物并评估结构相关化合物间的潜在交叉反应性。NSAIDs与对乙酰氨基酚的证据仍然有限，而孤立个案报道显示PT也可帮助确认少见致病药物的超敏反应。
尽管具备上述应用潜力，多项局限仍影响其临床效用。方法学异质性——包括药物浓度、赋形剂、制备方法及结果判读的变异——仍是主要挑战。此外，许多药物类别的儿科特异性数据仍然匮乏，缺乏标准化方案可能导致不同研究和中心的灵敏度及诊断效能报道差异较大。因此，PT结果必须始终置于更广泛的临床背景下，结合患者病史、反应表型及其他诊断程序结果进行综合判读。
据我们所知，本工作是首个专门针对儿童DHRs中PT诊断效能进行探讨的信息性叙述性综述，对该领域现有证据进行了全面整合。未来研究应聚焦于制定儿科标准化操作方案、验证最佳药物浓度与赋形剂，并通过前瞻性多中心研究进一步明确PT在不同药物类别及反应表型中的诊断准确性。提升方法学一致性并扩充儿科特异性证据，对于厘清PT在儿童DHRs诊断路径中的地位至关重要。最终，更精准、循证的PT应用将有助于优化药物过敏诊断、减少不必要的药物回避，并支持儿科人群的安全治疗决策。
作者贡献
Gabriele Simonetti：概念化，撰写初稿，审阅与编辑，数据整理。Leonardo Tomei：撰写初稿，监督指导。Francesca Mori：撰写初稿，概念化，验证，方法论，监督指导。Giulia Liccioli：撰写初稿，监督指导。Lucrezia Sarti：撰写初稿，监督指导。Simona Barni：撰写初稿，监督指导，可视化。Francesco Catamerò：概念化，调研，撰写初稿，方法论，审阅与编辑，监督指导。Mattia Giovannini：撰写初稿，监督指导，资源协调。
致谢
作者无相关事项需报告。开放获取出版由佛罗伦萨大学通过Wiley-CRUI-CARE协议支持完成。
基金
作者无相关事项需报告。
伦理声明
作者无相关事项需报告。
利益冲突
F.C.报告接受Hippo Dx个人费用。S.B.报告接受赛诺菲和Firma个人费用。M.G.报告接受赛诺菲和Thermo Fisher Scientific个人费用。其余作者声明与本工作相关的利益冲突无。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可根据合理请求向通讯作者索取。
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