NAT10的抑制通过阻碍糖尿病肾病中PAPP-A mRNA的ac4C乙酰化作用，从而减轻肾小管上皮细胞的衰老

《Cell Death & Disease》：NAT10 inhibition alleviates renal tubular epithelial cell senescence by impeding ac4C acetylation of PAPP-A mRNA in diabetic nephropathy

　　

摘要

细胞衰老在糖尿病肾病（DN）中起着关键作用。因此，了解衰老反应的机制对于开发有效的DN治疗方法至关重要。在本研究中，我们发现DN患者的肾脏组织中NAT10的表达显著升高，并且这与不良临床结果相关。NAT10直接与PAPP-A结合，诱导PAPP-A转录本的ac4C乙酰化修饰，从而增强其稳定性，进而促进PAPP-A的表达上调。此外，NAT10介导的ac4C乙酰化通过PAPP-A/p53通路加速了DN中的肾小管上皮细胞衰老。条件性敲除（cKO）NAT10可以减轻链脲佐菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（T1DM）小鼠模型中的肾小管衰老。通过靶向腺相关病毒特异性敲低db/db 2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中的NAT10，可以改善肾小管上皮细胞的衰老。使用Remodelin药物抑制NAT10可以在体内和体外保护肾小管上皮细胞免于衰老。总之，NAT10介导的ac4C乙酰化促进了DN中的肾小管上皮细胞衰老，而NAT10调控的PAPP-A可能成为DN治疗的一个有前景且可行的靶点。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

示意图展示了NAT10在1型和2型糖尿病损伤下对肾小管上皮细胞衰老的多方面影响以及靶向NAT10的保护作用。目前NAT10被认为是唯一负责催化ac4C修饰的“书写”酶。本研究表明，NAT10主要在肾小管中表达，在DN中高度表达，并与肾小管上皮细胞衰老相关。NAT10介导的ac4C修饰增强了PAPP-A的表达，这可能通过与关键介质p53相互作用直接影响衰老信号传导，从而促进衰老信号传导和肾小管上皮细胞衰老。上述病理途径导致了1型和2型糖尿病中的肾小管细胞损伤，可以通过条件性敲除（cKO）或腺相关病毒介导的敲低在基因水平上进行干预，或者使用Remodelin等小分子抑制剂在药物水平上进行干预。