CD70通过连接DNA损伤反应、炎症以及肿瘤-基质信号通路来促进胆管癌（cSCC）的生长

《Cell Death & Disease》：CD70 drives cSCC growth by linking DNA damage response, inflammation, and tumor–stromal signaling

　　

摘要

长期暴露于紫外线（UV）会通过持续的DNA损伤和炎症促进非黑色素瘤皮肤癌（NMSCs）的发展，尤其是皮肤鳞状细胞癌（cSCC）。然而，UV诱导的上皮损伤如何与皮肤癌发生过程中的炎症信号传导和肿瘤-基质相互作用联系起来，目前仍不完全清楚。在这里，我们发现CD70（一种TNF超家族成员）是一种由UV和DNA损伤诱导的调节因子，它将上皮细胞的应激反应与基质激活及促进肿瘤生长的信号传导过程联系起来。通过对转录组（GTEx、GSE2503、GSE42677）、蛋白质组（RPPA）和免疫染色数据集的整合分析，发现CD70在暴露于阳光的皮肤、光化性角化病以及cSCC病变组织中显著上调。功能研究表明，沉默CD70可以抑制cSCC的增殖和异种移植瘤的生长，而太阳紫外线或DMBA的暴露则会诱导CD70的表达。CD70的缺失会破坏细胞因子-受体信号通路以及MAPK/NF-κB通路，并改变UV照射后的角质形成细胞的炎症基因表达。在真皮成纤维细胞中，CD70能够增强NF-κB的激活以及TGF-β激活的成纤维细胞中IL-6和MCP3的分泌，从而强化支持cSCC球形生长和肿瘤进展的旁分泌炎症循环。在成纤维细胞中敲低CD70可以消除这些效应，并降低体内的肿瘤增殖和细胞因子表达。从机制上看，E2F1直接结合并激活CD70的启动子，将DNA损伤反应与CD70的上调联系起来。综上所述，我们的研究结果表明CD70是一个应激诱导的信号枢纽，在皮肤癌发生过程中连接DNA损伤、炎症和肿瘤-基质相互作用。靶向CD70可能破坏这一正反馈炎症回路，为UV驱动和炎症相关的cSCC提供治疗策略。

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