CDK10的缺失使肿瘤细胞易于发生转录异常，并使其对CDK12/13的抑制作用更加敏感

《Cell Death & Disease》：CDK10 loss primes tumor cells for transcriptional vulnerability and sensitizes to CDK12/13 inhibition

　　

摘要

CDK12和CDK13是两种依赖于转录周期因子的激酶（CDKs），由于它们在转录延长和维持基因组稳定性中的关键作用，正成为上皮癌治疗的新靶点。然而，缺乏预测性生物标志物可能会阻碍CDK12/13抑制剂的临床应用。在这里，我们发现CDK10是调节细胞对CDK12/13抑制剂敏感性的一个关键因素。通过对六种乳腺癌和卵巢癌模型进行的全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现CDK10的缺失能够显著增强细胞对选择性CDK12/13抑制剂CTX-439的反应。在多种癌细胞系和异种移植模型中的功能验证表明，CDK10的缺失能够增强细胞凋亡反应，并提高CDK12/13抑制剂的抗肿瘤效果。从机制上看，CDK10的缺失延长了CTX-439诱导的转录抑制持续时间，并延迟了RNA聚合酶II在敏感基因位点（如CAPN7和SENP6）上的重新激活。这些发现表明CDK10可能作为患者分层的生物标志物，并可作为联合靶点以提高转录疗法的疗效。我们的研究揭示了CDK10在转录韧性中的重要作用，强调了其在指导和完善基于CDK12/13的癌症治疗方面的潜力。