NOXA/MCL-1轴决定了细胞死亡的方式：是凋亡，还是与GSDME相关的细胞死亡（这种死亡方式与抗肿瘤药物处理乳腺癌细胞后产生的炎症细胞因子有关）

《Cell Death & Disease》：NOXA/MCL-1 axis determines cell-death decision between apoptosis and a GSDME-dependent cell death associated with production of inflammatory cytokines upon treatment of breast cancer cells with antimitotics

　　

摘要

了解恶性细胞对化疗的反应对于防止耐药性的产生和提高抗癌药物的疗效至关重要。在乳腺癌细胞中，抗有丝分裂治疗会增加NOXA的水平，而NOXA是一种内源性抑制剂，能够抑制生存蛋白MCL-1的活性。研究表明，虽然细胞死亡的程度由BCL-xL这种具有补偿作用的生存蛋白决定，但NOXA与MCL-1之间的平衡则决定了细胞死亡的具体方式。实际上，通过基因手段使NOXA失活（从而增强MCL-1在癌细胞中的促生存作用）仅能延缓细胞在Taxol作用下的死亡；而使用A1331852拮抗BCL-xL则能进一步推迟细胞死亡。这种死亡过程中，细胞形态会表现为肿胀并形成类似气球的泡状结构，这一过程受到Caspase-3和GSDME的调控，表明NOXA和MCL-1可能分别作为这种细胞死亡方式的负调控因子和正调控因子。重要的是，对经Taxol处理的具有NOXA活性和缺乏NOXA活性的癌细胞分泌组进行比较分析后发现，它们产生的炎症细胞因子（包括IL-1α、IL-1β和IL-18）存在差异。因此，在乳腺癌细胞中，抗有丝分裂治疗诱导的细胞凋亡或与液泡相关的炎症性细胞死亡不仅依赖于形成孔道的GSDME蛋白的表达，还依赖于BCL2家族蛋白网络内部的精细平衡。