唐氏综合征患者大脑中异常的神经元和突触形态可以在人类同基因细胞模型中得到再现

《Cell Death & Disease》：Abnormal neuronal and synaptic morphology in Down syndrome brains reproduces in human isogenic cellular models

　　

摘要

唐氏综合征（DS）是最常见的能够存活至出生后的常染色体非整倍体疾病，由21号染色体的完全或部分三体引起。在本研究中，人类同源诱导多能干细胞（iPSCs）被分化为二维神经元（2D neurons）和皮质-纹状体组装体（cortico-striatal assembloids，简称hCSAs）。观察到了异常的神经元形态：三体（T21）神经元形成了由细胞体聚集而成的结构，这些细胞体通过粗大的神经突起束相互连接，并与其他神经元在束之间重叠；而二体（D21）神经元则均匀分布在表面并形成了强大的神经网络。详细分析显示，在二维培养和hCSAs中，T21神经元的神经突起显著较短、直径较大、分支较少且末端点也更少。我们在胎儿和出生后的人类脑组织中也观察到了类似的表型。此外，在T21神经元的体外分化过程中，还发现了线粒体形态异常，某些线粒体蛋白（如AIF、TOMM20）的含量增加，突触形态异常，以及突触前和突触后标记物（SYN-1、PSD95和GEPH）的表达显著降低。最后，我们的数据表明，与D21球体相比，T21球体在体外分化过程中的体积显著更小。T21球体还表现出神经干细胞（SOX2）的表达显著升高、增殖细胞（Ki67）的表达显著降低以及凋亡细胞（CCaspase-3）的表达显著升高。总体而言，我们的研究表明T21会导致二维神经元和hCSAs中的神经元形态异常，这与在人类大脑中的观察结果一致。

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