缺氧诱导的PLOD3激活NEDD4/GOT2轴，从而加剧肾细胞癌的进展

《Cell Death & Disease》：Hypoxia-induced PLOD3 activates the NEDD4/GOT2 axis to exacerbate renal cell carcinoma progression

　　

摘要

治疗肾细胞癌（RCC）在临床上具有挑战性，因为RCC特有的缺氧微环境是恶性进展的关键驱动因素。本研究通过多种模型的高通量测序分析，发现PLOD3是一个主要的致癌基因，能够促进RCC的发展。PLOD3在体内和体外均能促进RCC细胞的生长和转移能力。从机制上讲，HIF-2α和组蛋白乳酸化修饰共同上调了PLOD3的表达水平。PLOD3特异性结合NEDD4的C2结构域，抑制NEDD4的自我抑制作用，并促使NEDD4激活E3泛素连接酶的功能。这一过程通过诱导K48连接的泛素化来影响GOT2的表达，最终导致GOT2通过泛素-蛋白酶体途径被降解。因此，PLOD3通过影响GOT2蛋白的稳定性参与谷氨酰胺代谢的重新编程。本研究确立了PLOD3作为RCC的关键致癌驱动因子，HIF-2α/PLOD3/NEDD4/GOT2通路可能成为治疗RCC的潜在靶点，并为RCC的治疗提供了生物标志物。