CFTR驱动的免疫微环境重编程与抗PD-L1抗体在肝细胞癌治疗中具有协同作用

《Cell Death & Disease》：CFTR-driven immune microenvironment reprogramming synergizes with anti-PD-L1 antibody in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

免疫检查点抑制剂，尤其是PD-1/PD-L1单克隆抗体，现已被用作肝细胞癌（HCC）的一线治疗方法，并改善了一些患者的预后。然而，其响应率仍低于30%，这主要是由于HCC的免疫抑制微环境以及T细胞浸润不足所致。迫切需要策略来克服这些限制。离子稳态已被认为是调节肿瘤免疫微环境的关键因素。本研究发现，人类HCC组织和细胞中氯离子通道CFTR的表达和功能与HCC的进展呈负相关。此外，研究人员利用人类/小鼠HCC细胞系、小鼠模型和人类HCC类器官来探讨CFTR激活（基因/药物）对HCC生物学的影响。主要评估内容包括：（1）肿瘤细胞的离子稳态；（2）下游信号蛋白；（3）肿瘤微环境中的细胞因子水平；（4）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、CD8+ T细胞和调节性T细胞（Tregs）的功能变化。我们进一步评估了与PD-L1抗体的联合效应，以探讨CFTR与免疫检查点之间的相互作用，从而多维度地了解CFTR介导的HCC发病机制和免疫调节机制。结果表明，上调CFTR的表达和通道活性可降低HCC细胞内的Cl?和Ca2?浓度，从而抑制与氯离子相关的转录因子RUNX1和钙信号通路转录因子NF-κB的表达。这种调控机制调控了细胞因子/趋化因子（CSF-1、TGF-β、CCL20、CCL22）的合成和分泌，促使巨噬细胞向M1表型极化，同时促进M1型巨噬细胞和CD8+ T淋巴细胞的浸润。同时，它还抑制了Treg细胞的增殖和肿瘤浸润。这些免疫调节效应协同增强了PD-1/PD-L1免疫检查点阻断的效果，最终提高了HCC的治疗效果。因此，本研究确立了CFTR作为新的免疫调节轴的作用，提出了基于生物标志物的联合治疗方案，以增强治疗效果并减轻免疫相关不良事件，从而满足了转化肝病学领域的一个紧迫需求。

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