BMI1激活的双重作用机制及其对有丝分裂过程的敏感性，共同决定了EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）对奥西美替尼（Osimertinib）的适应性耐药性

《Cell Death & Disease》：Dual actionability of BMI1 activation and mitotic vulnerability defines adaptive Osimertinib resistance in EGFR-mutant NSCLC

　　

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。携带激活型表皮生长因子受体（EGFR）突变的肿瘤最初会对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）产生反应，其中奥西替尼（Osimertinib）是目前的标准治疗药物。然而，不可避免地会出现获得性耐药性，这种耐药性涉及遗传和非遗传机制，其中非遗传机制在维持细胞可塑性和促进肿瘤侵袭性方面起着重要作用。在本研究中，我们发现奥西替尼耐药的H1975细胞比其亲本细胞（Par细胞）表现出更强的侵袭性，其特征包括迁移能力增强、BMI1靶基因的转录水平升高、有丝分裂缺陷以及有丝分裂细胞周期相关通路表达的改变。尽管增殖能力未发生变化，但耐药细胞的有丝分裂活性增加且经常出现细胞周期调控异常，这表明它们依赖于有丝分裂机制和微管的完整性——而这正是适应性耐药性带来的“阿喀琉斯之踵”。从功能上看，Par细胞中BMI1的过表达既导致了耐药性的产生，也增强了细胞的迁移能力，进一步凸显了BMI1在驱动耐药表型中的核心作用。利用这些脆弱性，Unesbulin（PTC596）这种具有BMI1抑制活性的微管结合剂能够在体外诱导细胞凋亡，并在体内促使耐药肿瘤消退。我们的研究结果表明，BMI1是奥西替尼耐药性和肿瘤侵袭性的关键介质，揭示了一种与突变类型相关的有丝分裂脆弱性，这种脆弱性可以被用于治疗；这为通过靶向BMI1和有丝分裂异常来克服T790M/L858R突变背景下的耐药性提供了理论依据。