辐射会诱导淋巴内皮细胞（LECs）和小鼠尾部淋巴水肿组织的衰老，从而加速淋巴水肿的发展

《Cell Death & Disease》：Radiation induces senescence in lymphatic endothelial cells (LECs) and murine tail lymphedema tissue, contributing to lymphedema progression

　　

摘要

癌症相关性淋巴水肿（CRL）是一种无法治愈的疾病，其特征是四肢逐渐肿胀。导致CRL的风险因素之一是癌症治疗，包括手术和放疗。这些治疗会损害淋巴系统，导致间质液积聚、炎症细胞浸润和细胞因子释放、组织重塑、皮下脂肪堆积以及纤维化。放疗（RT）通过下调淋巴内皮细胞（LECs）中的血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）来抑制淋巴细胞的增殖和存活。放疗如何影响CRL的进展仍不清楚。在本研究中，我们发现放疗减少了LECs的生长并增加了其衰老程度，这表现为衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-βgal）活性的增加以及衰老标志物p53、p21和p16的蛋白质表达升高。利用小鼠尾部淋巴水肿模型，我们观察到在接受放疗的小鼠（无论是假对照组还是淋巴系统被切除的小鼠）中，尾部肿胀均有所加剧。30天后，接受淋巴系统切除处理的放疗组小鼠的尾部肿胀持续存在，而假对照组小鼠的肿胀则减轻。这与淋巴系统被切除的小鼠在接受放疗后衰老细胞和凋亡增加的情况相符。我们还发现，与仅接受手术或非淋巴水肿对照组相比，接受放疗的淋巴水肿患者血浆样本中的衰老相关细胞因子和趋化因子水平升高。最后，我们发现放疗增加了人类LECs和淋巴系统被切除小鼠组织中的抗凋亡蛋白BCL-2的表达。使用BCL-2抑制剂venetoclax（VCX）进行治疗后，能够选择性杀死放疗诱导的衰老LECs，并减轻放疗引起的尾部淋巴水肿。这表明放疗至少部分是通过诱导细胞衰老来促进CRL发展的。