基于生理的药代动力学（PBPK）模型预测抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）的药物相互作用（DDI）

《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》：Physiologically Based Pharmacokinetic Model to Predict Drug–Drug Interactions With the Antibody–Drug Conjugate Trastuzumab Deruxtecan

　　

摘要：从人表皮生长因子受体2（HER2）靶向抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）中释放出的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷DXd，通过有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/3介导的肝脏摄取、细胞色素P450（CYP）3A代谢、P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）介导的胆汁排泄以及尿排泄途径消除。在T-DXd与利托那韦（强CYP3A/OATP1B抑制剂）或伊曲康唑（强CYP3A抑制剂）的临床药物-药物相互作用（DDI）研究中，观察到DXd暴露量增加1.2倍。本研究构建了T-DXd的基于生理的药代动力学（PBPK）模型，以定量描述DXd及T-DXd释放DXd后的药代动力学（PK）与DDI。研究人员采用最小ADC PBPK模型，结合DXd的体外数据和T-DXd给药后的临床PK数据来描述完整ADC和载荷的PK。所建模型合理描述了静脉给予T-DXd后T-DXd和DXd的PK。估算结果表明DXd的主要消除途径为胆汁排泄，其次为尿排泄，代谢贡献较小。PBPK模型模拟的与利托那韦和伊曲康唑的DDI结果重现了临床DDI研究结果，表明合并用药的影响无临床意义。这些发现提示该模型有望用于后续含DXd的ADC的DDI评价，可辅助不同情景及特定人群中的DDI预测。

论文解读：基于生理的药代动力学（PBPK, Physiologically Based Pharmacokinetic）模型预测抗体偶联药物Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd, DS-8201）的药物-药物相互作用（DDI, Drug–Drug Interaction）

一、研究背景与立项依据

抗体偶联药物（ADC, Antibody–Drug Conjugate）由单克隆抗体通过连接子偶联细胞毒性小分子载荷（payload）构成，其载荷为小分子，可能作为代谢酶和转运体的底物、抑制剂或诱导剂，存在与传统小分子药物类似的 victim DDI 风险。Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd）是靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC，载荷为DXd（Deruxtecan，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂），连接子为可裂解四肽连接子。临床前研究表明DXd是细胞色素P450（CYP）3A、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/1B3的底物，经肝脏OATP1B1/1B3摄取入肝，由P-糖蛋白（P-gp, P-glycoprotein）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP, Breast Cancer Resistance Protein）介导胆汁排泄，部分经肾清除，少量经CYP3A代谢。T-DXd与强CYP3A/OATP1B抑制剂利托那韦（ritonavir）或强CYP3A抑制剂伊曲康唑（itraconazole）合用时，临床DDI研究显示DXd的AUC_τ（给药间隔内药时曲线下面积）仅升高约1.2倍，无临床显著性。目前多个含相同DXd载荷的新ADC在研，亟需可迁移的预测工具。已有先例证明，基于早代ADC（含MMAE载荷）的临床DDI数据建立PBPK模型可外推至同类后续ADC的DDI风险评估。因此，研究人员首次构建T-DXd的minimal ADC PBPK模型，整合DXd的体外ADME（吸收、分布、代谢、排泄）数据与T-DXd临床PK数据，验证其对T-DXd及释放DXd PK的描述能力及对利托那韦/伊曲康唑 DDI的重现能力，为后续DXd类ADC的DDI评估提供工具。本文发表于《CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology》。

二、主要关键技术方法概述

研究人员使用Simcyp Population-Based Simulator Version 21构建模型。T-DXd采用minimal ADC PBPK模型描述，考虑血管内–组织间隙分布、FcRn（neonatal Fc receptor，新生Fc受体）结合与回收、内吞及分解代谢清除，DXd自ADC释放假定主要来自ADC在内体完全降解（fraction of catabolized payload released from the site of catabolism, F_rel可调），少量来自顺序去偶联（K_dec默认）。DXd采用full PBPK模型嵌套permeability-limited liver model（PerL, 通透性限制肝脏模型），输入体外肝细胞摄取/外排实验获得的OATP1B1、OATP1B3摄取动力学参数（J_max、K_M）及P-gp、BCRP外排固有清除率（CL_int），人肝微粒体（HLM）CYP3A4固有代谢清除率（CL_int），经种属校正后的猴肾清除率作为DXd肾清除率（CL_R），选用Method 3预测稳态表观分布容积（V_ss）。T-DXd参数（K_up内吞速率、FR FcRn结合单抗回收分数）通过Simcyp参数估算模块拟合临床研究DS8201-A-A104中5.4 mg/kg给药后的T-DXd血浆浓度获得。模型验证采用临床研究DS8201-A-A104中利托那韦（200 mg BID起始后QD）及伊曲康唑（200 mg BID首日继以QD）合并用药周期的DXd AUC_day17比值，分别在Sim-Japanese及Sim-Cancer虚拟人群中以10次试验/受试者模拟，预测/观察比（S/O）在0.5–2倍内视为可接受。另对DXd各消除途径（CYP3A4代谢、OATP摄取、P-gp/BCRP外排、肾清除）进行±10倍灵敏度分析，并模拟单次静注游离DXd（0.1 mg，0.5 h）评估人体消除途径质量平衡。

三、研究结果

3.1 Model Development（模型构建）

研究人员将T-DXd F_rel分别设为100%和50%进行拟合。F_rel=100%时DXd AUC_tau过高预测；F_rel=50%（即ADC降解所释DXd仅一半进入体循环，其余可能在肝局部直接排入胆汁）使DXd PK预测误差最小——5.4 mg/kg剂量下T-DXd AUC_tau、C_max预测/观察比分别为0.854和0.790～0.794，DXd AUC_tau预测/观察比为1.13～1.24，C_max为0.827～0.833，均在可接受范围。6.4 mg/kg剂量预测同样良好（S/O 0.85～0.95）。确定F_rel=0.5用于后续模拟。

3.2 Model Validation（模型验证）

PBPK模拟利托那韦合并用药时DXd AUC几何均数比（GMR, Geometric Mean Ratio）在日本人种为1.24（观测1.22），癌症人群为1.32（观测1.22）；伊曲康唑合并时均为1.20（观测1.18）。AUC GMR的预测/观察比介于1.01–1.09。C_maxGMR模拟值（利托那韦1.24–1.33，伊曲康唑1.19）较观测值（≈1.0及1.04）略偏高（S/O 1.14–1.34），研究者认为与临床周期3中HER2阳性肿瘤负荷减少致payload释放下降未被模型纳入有关。整体DDI AUC变化被准确重现，模型通过验证。

3.3 DXd Pathway Mass Balance（DXd消除途径质量平衡）

模拟单次静注游离DXd（0.1 mg，0.5 h IV）结果显示：胆汁排泄占DXd总消除的62.3%，肾清除占32.6%，CYP3A4代谢占4.8%，其他HLM代谢途径占0.3%。此分布与非临床大鼠（主要经胆汁排泄，原形DXd为主）和猴（粪便67.3%、尿液18.7%，主要为原形DXd）的[¹⁴C]DXd排泄数据趋势一致。

3.4 Accounting for Risk of Uncertainty in DXd DDI Predictions（DXd DDI预测不确定性的灵敏度分析）

将CYP3A4代谢CL_int上调或下调10倍对利托那韦或伊曲康唑致DXd AUC/C_maxGMR影响极小（仍≈1.2–1.3）。OATP摄取清除上调10倍时利托那韦DDI GMR轻微升至弱相互作用范围（GMR<2），下调则DDI消失；肾清除下调使GMR略升，上调则DDI减弱或消失；P-gp/BCRP外排清除变化影响同样有限。无论各参数如何±10倍变动，DDI始终不超出弱相互作用（1.25倍≤GMR<2倍）或无临床意义（GMR<1.25倍），基础模型参数给出的DDI预测最接近实测值，证实模型对参数不确定性具稳健性。

四、讨论与结论总结

研究人员讨论指出，所建minimal ADC PBPK模型合理描述了T-DXd（5.4及6.4 mg/kg）及释放DXd的PK，F_rel=0.5的设定符合肝摄取后局部直接胆排泄的非临床证据及猴中T-DXd与直接给予DXd的暴露差异。模型成功重现利托那韦（抑制CYP3A+OATP1B）与伊曲康唑（抑制CYP3A）所致DXd暴露小幅升高（~1.2倍AUC），证实T-DXd与强CYP3A/OATP1B抑制剂合用的DDI风险无临床意义。C_maxGMR轻微过预测归因于未模拟多周期给药后靶细胞减少致payload释放降低。DXd人体消除以胆汁排泄（~62%）为主，肾清除次之（~33%），CYP3A代谢占比小（~5%），与非临床数据吻合。灵敏度分析显示即便消除参数大幅波动，DDI预测结论不变，模型可靠性较高。模型未纳入靶点介导的药物处置（TMDD, Target-Mediated Drug Disposition），因临床剂量≥3.2 mg/kg时TMDD已饱和，故不适用于低剂量或TMDD未饱和情形。

结论：研究人员基于非临床与临床数据构建的T-DXd PBPK模型能合理描述DXd PK并重现临床DDI结果，该模型可直接迁移用于评价含相同DXd载荷和连接子的后续ADC的DDI风险；应用时应根据新ADC的实际PK调整K_up、FR及F_rel等参数，其中F_rel需借助新ADC临床PK数据优化。此PBPK框架还可拓展至不同剂量、不同抑制剂及特殊人群（如儿童、器官功能受损）的DDI与PK预测。