《Histopathology》：Traditional serrated adenoma of the colorectum: Evolving concepts in histological classification and terminology
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传统锯齿状腺瘤（Traditional serrated adenoma, TSA）是目前公认的三种结直肠锯齿状息肉中发病率最低的类型，因此阐明其发病机制、形态学特征谱系及生物学风险均存在较大挑战。大多数TSA携带KRAS或BRAF突变，并可能通过不同的致癌通
传统锯齿状腺瘤（Traditional serrated adenoma, TSA）是目前公认的三种结直肠锯齿状息肉中发病率最低的类型，因此阐明其发病机制、形态学特征谱系及生物学风险均存在较大挑战。大多数TSA携带KRAS或BRAF突变，并可能通过不同的致癌通路进展为腺癌。携带KRAS突变的TSA更多分布于结直肠远端，而BRAF突变型TSA通常发生于横结肠近端，可能与无蒂锯齿状病变（Sessile serrated lesion, SSL）的背景相关，被认为是侵袭性BRAF突变型、错配修复（Mismatch repair, MMR）功能完整结直肠癌的潜在前体。本综述总结了TSA作为一个独立病理实体的概念演变过程及其与锯齿状肿瘤通路内其他病变的关系。研究人员概述了TSA的分子与组织病理学特征，重点讨论了混合形态病变的分类，包括伴非异型增生锯齿状成分的病变及进展为重度异型增生的病变，以期提高临床对其的识别能力。尽管仍需进一步研究来验证所提出的术语体系，但对这类病变进行一致性分类是改善识别水平、推进对这一罕见结直肠癌发生通路认知的关键。
引言
目前公认三种结直肠锯齿状息肉亚型：无蒂锯齿状病变（SSL）、增生性息肉（Hyperplastic polyp, HP）和传统锯齿状腺瘤（TSA）。TSA是其中最少见的亚型，由于分类标准与形态谱系的界定存在挑战，很可能被低估和漏诊。TSA被视为具有进展为高级别异型增生与结直肠癌（Colorectal carcinoma, CRC）风险的前驱病变。与无息肉个体相比，TSA患者发生异时性高危常规腺瘤、高危锯齿状息肉及CRC的风险显著升高，其风险水平与高危常规腺瘤患者相当。现有多数随访指南建议TSA切除后3年内复查结肠镜，该间隔与≥10 mm的SSL、伴异型增生的SSL以及5–10枚<10 mm锯齿状息肉的随访策略一致。值得注意的是，TSA是侵袭性BRAF突变型、MMR功能完整CRC的潜在前体，因此优化TSA的识别能力与组织学分类具有重要的临床意义。本综述梳理了TSA的历史演变，重点讨论近期在组织学定义与命名上的进展，尤其是针对混合形态病变的分类更新。
历史
TSA由Longacre与Fenoglio?Preiser于1990年首次报道，描述了一组兼具HP与腺瘤特征的结直肠息肉。“锯齿状腺瘤”这一术语用于指代那些具有类似HP的锯齿状腺体结构，但细胞学特征又不同于典型HP的病变。尽管其异型程度普遍低于常规腺瘤，仍有近半数病例表现出“显著异型增生”，部分甚至达到黏膜内癌级别。后续研究进一步完善了这些特征，旨在将TSA与其他锯齿状病变及常规腺瘤进行可重复性的区分。1989年WHO第2版分类中尚未将TSA列为独立实体，相关图像被归入绒毛状腺瘤与管状绒毛状腺瘤类别。2000年WHO第3版分类首次引入“锯齿状腺瘤”类别，其特征为低倍镜下呈HP样锯齿结构，同时异型上皮累及隐窝上部，可表现为管状或绒毛状结构。同期，“微管状腺瘤”一词被用于描述广泛形成异位隐窝灶（Ectopic crypt foci, ECF）的病变，该特征现已被确认为TSA的标志之一。2010年WHO第4版将TSA的组织学特征描述为隆起或绒毛状生长模式、裂隙样锯齿、嗜酸性胞质、铅笔状核及ECF。该版明确TSA中既可发生常规腺瘤性异型增生，也可发生锯齿状异型增生，可能反映其向癌的进展。2019年WHO第5版不再将ECF视为诊断必需条件，但仍保留其核心地位。上述特征构成了经典TSA的形态基础，但对于混合形态病变及命名规范仍需进一步细化。
流行病学
TSA多见于50岁以上人群，无明显性别差异，远端结肠与直肠的发病率高于近端结肠。绝大多数TSA为散发性，少数可见于家族性腺瘤性息肉病、林奇综合征或锯齿状息肉病综合征患者。在平均风险人群的筛查结肠镜检查中，TSA的检出率约为0.1%–0.8%。采用WHO 2010诊断标准时，TSA约占所有结直肠息肉的1%，但由于新提出的诊断标准扩大了形态谱系，实际患病率可能被低估。
分子发病机制
大多数TSA通过激活MAPK通路发生，约50%携带BRAFV600E突变，约30%携带KRAS突变。KRAS与BRAF突变为早期起始事件，二者互斥，并定义了两种具有不同临床病理特征的分子亚型。BRAF突变型TSA更多位于横结肠近端，常与背景SSL相关；KRAS突变型TSA则主要发生于结直肠远端。WNT信号通路的激活在两种亚型中均存在，但机制不同：BRAF突变型TSA以RNF43突变为特征，而KRAS突变型TSA更常见RSPO融合。WNT通路激活在TSA发展的早期、即前体非异型增生锯齿状息肉阶段即可获得，高达80%的TSA同时存在MAPK与WNT通路突变。进展期TSA常伴随TP53突变、β?连环蛋白核积聚，BRAF突变型还可见p16表达缺失。约60%的进展期BRAF突变型TSA呈CpG岛甲基化表型（CIMP）高水平，而KRAS突变型中仅16%为CIMP高水平，MMR缺陷极为罕见。
组织病理学
TSA的诊断综合架构与细胞学特征，不同形态变体的权重有所差异。经典TSA常见于远端结肠或直肠，呈息肉样病变，组织学以显著的ECF、裂隙样锯齿及特征性细胞学改变为核心：柱状细胞伴丰富嗜酸性胞质、铅笔状核及淡染染色质。这些细胞排列成裂隙样锯齿或ECF，后者表现为增殖区脱离黏膜肌层并向黏膜表层移位。经典TSA多为低级别异型增生，随进展可出现足以诊断为高级别异型增生的细胞与架构异常，包括常规腺瘤性或锯齿状异型增生。需注意，仅凭ECF显著并不足以诊断高级别异型增生，必须存在明确的细胞学恶性特征。
平坦型TSA以典型TSA细胞学伴不同程度的裂隙样锯齿为特征，ECF可能缺如，主要包括三种情形：近端结肠平坦病变、远端大TSA邻近的平坦成分、以及类似管状腺瘤的远端孤立平坦病变。近端平坦TSA常与相邻SSL共存，缺乏ECF。2013年Kim等人描述了远端TSA伴平坦成分的现象，该成分内镜下呈锯齿状表面结构，组织学类似管状腺瘤但缺乏典型复杂性。Hashimoto与Bettington等人的后续研究进一步界定了浅表锯齿状腺瘤（Superficially serrated adenoma, SuSA）这一亚型，其内镜下类似HP，色素内镜显示锯齿状表面结构，组织学锯齿轻微，极易误诊为管状腺瘤。SuSA可直接进展为腺癌，其形态与分子特征支持其作为TSA的平坦形态变体。
混合形态TSA反映了早期发生或后续进展过程。2026年WHO第6版分类提出了新的混合形态息肉命名建议：当TSA发生于SSL内时，推荐使用“TSA（发生于SSL）”而非“混合TSA/SSL”或“伴异型增生的SSL（SSLD）”，因为TSA在组织学上较SSLD更为早期且几乎均为MMR功能完整。若SSL同时存在多种进展期异型增生模式，则应归类为SSLD。仅见局灶、不完整的TSA样细胞学改变的SSL仍应诊断为SSL。TSA的进展可表现为锯齿状或常规腺瘤性异型增生。高级别锯齿状异型增生以架构复杂、微乳头状突起、拥挤隐窝及显著核异型为特征；常规腺瘤性异型增生则与常规腺瘤标准一致。不建议使用“混合TSA/管状绒毛状腺瘤”这一术语，而应命名为“伴常规腺瘤性异型增生的TSA”。只要存在明确符合TSA形态的成分，无论占比多少，均应归为此类，而不应归为管状绒毛状腺瘤。源自TSA的CRC在形态与分子水平上均不同于常规CRC，BRAF突变型MMR功能完整亚型具有高度侵袭性。
知识缺口与未来方向
目前的分类与术语多基于观察性数据，缺乏前瞻性结局证据支持。SuSA是否应归为TSA变体还是独立实体仍未完全解决。未来需开展可重复性研究与前瞻性临床病理关联研究，以验证细化术语体系的有效性及其临床意义。
结论
TSA作为结直肠息肉中最少见的亚型，却是MMR功能完整CRC的重要前体。其包含KRAS与BRAF突变亚型，分别参与不同于常规腺瘤?癌序列的锯齿状肿瘤通路。由于TSA常表现为混合形态，无论是与前体锯齿状息肉共存，还是进展为更高级别异型增生，均给准确识别与分类带来挑战。本文结合2026年WHO第6版分类，阐述了TSA分类的演变并提出相应的术语定义，以期实现一致性诊断，并将其与常规腺瘤及其他锯齿状息肉区分开来。提升诊断一致性将有助于推动后续临床病理研究，深化对这一罕见但重要的结直肠癌发生通路的理解。
