基于JN.1与KP.2的COVID-19疫苗接种后可比的中和抗体应答提示小幅毒株更新的附加价值有限：一项多中心免疫原性研究

《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Comparable Neutralizing Antibody Responses Following JN.1 and KP.2-Based COVID-19 Vaccination Suggest Limited Added Value of Minor Strain Updates: A Multicentre Immunogenicity Study

　　

摘要目的
COVID-19疫苗会定期更新以应对SARS-CoV-2的进化。轻微抗原变化是否能够带来免疫学获益，甚至临床获益，仍不明确。本研究比较了接种基于JN.1或KP.2的2024/25赛季Pfizer-BioNTech mRNA疫苗后产生的中和抗体应答。

摘要方法
纳入年龄18–64岁的成年人，其中奥地利受试者接种JN.1疫苗，美国受试者接种KP.2疫苗。于接种后120天内采集单次血样。采用假病毒（pseudovirus）中和试验，检测针对SARS-CoV-2变异株XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP3.1.1、XEC和LP.8.1的中和活性。采用t检验及多变量回归分析几何平均滴度（GMT）比值，并对年龄、性别、疫苗接种间隔及既往感染进行校正。

摘要结果
在191名参与者中（JN.1组78人，KP.2组113人），针对XBB.1.5变异株的GMT（95%置信区间，CI）在JN.1组中高于KP.2组，分别为3498（2535–4826）与1901（1386–2607），GMT比值为1.84（1.16–2.92）。针对JN.1变异株，JN.1组GMT为1122（819–1538），KP.2组为695（510–948），GMT比值为1.61（1.03–2.54）。其他变异株的GMT差异均无统计学显著性。经校正后，仅XBB.1.5的差异仍具有统计学显著性（p＝0.04）。

摘要结论
在JN.1谱系变异株之间观察到可比的中和应答，提示针对同一抗原簇内仅存在小差异的变异株进行年度COVID-19毒株更新，可能对疫苗诱导保护的影响有限。这些发现可为未来COVID-19疫苗的公共卫生政策与监管决策提供参考。

该研究发表于《Influenza and Other Respiratory Viruses》，核心问题是：当SARS-CoV-2持续在群体免疫压力下发生进化时，COVID-19疫苗是否需要随着新流行株进行频繁而细微的抗原更新，以及这类“小步更新”是否真正带来可测的免疫学优势。2024/25季节，围绕疫苗株选择出现了实际分歧：世界卫生组织（WHO）与欧洲药品管理局（EMA）建议采用JN.1谱系单价疫苗，而美国食品药品管理局（FDA）则进一步倾向于在可行情况下优先选择JN.1谱系中的KP.2株。由于KP.2相较其亲本JN.1仅在刺突蛋白（spike protein）上增加3处突变，因此研究人员需要回答一个具有现实决策意义的问题：这类小幅株系替换，是否足以改变疫苗诱导的中和抗体谱，并进一步支持更频繁、更精细的疫苗更新策略。

基于这一背景，研究人员开展了一项观察性、多中心免疫原性研究，对比接种基于JN.1与KP.2的2024/25赛季Pfizer-BioNTech mRNA疫苗后的血清中和抗体水平。研究的目标并非评价临床终点，而是通过不同SARS-CoV-2变异株的假病毒中和结果，判断两种疫苗在针对当季及前向漂移（forward-drifted）变异株时，是否存在具有统计学和潜在公共卫生意义的差异。研究结论表明，除对较早变异株XBB.1.5的应答差异在校正后仍保留统计学显著性外，JN.1与KP.2疫苗对多数JN.1谱系相关变异株诱导的中和抗体应答总体相近。这说明在同一抗原簇内仅作小幅毒株更新，可能并不会明显提升疫苗诱导保护，因而对今后COVID-19疫苗株推荐、监管与公共卫生资源配置具有重要启示意义。

就主要技术方法而言，研究在奥地利维也纳与美国俄勒冈州波特兰两个中心招募18–64岁免疫功能健全成年人，分别形成JN.1疫苗队列与KP.2疫苗队列；所有受试者于指数接种（index vaccination）后120天内采集一次静脉血样。研究采用假病毒中和试验检测针对XBB.1.5、JN.1、KP.2、KP3.1.1、XEC和LP.8.1的50%有效浓度（EC₅₀），并以log₁₀转换后计算几何平均滴度（GMT）及几何平均滴度比值（GMTR）。统计学上结合组间比较、t检验与多变量线性回归，对年龄、性别、既往疫苗间隔、接种至采血时间以及采血前12个月内SARS-CoV-2感染等因素进行校正。

在研究结果部分，论文按照多个小标题展开，逻辑较为清晰。

3.1 Participants
研究人员于2024年12月至2025年2月共纳入191名参与者，其中78人来自奥地利维也纳，接种JN.1疫苗；113人来自美国波特兰，接种KP.2疫苗。总体中位年龄为49岁，组间无显著差异。KP.2组女性比例更高，且既往接种剂次数中位数高于JN.1组。JN.1组从接种到采血的时间更短，而两组距上一次既往疫苗接种的时间相近。既往COVID-19感染比例在两组中也相似。通过这一受试者特征分析，研究人员表明两组在若干关键背景变量上总体可比，但仍存在性别构成、既往接种次数以及采血时点差异，因此后续进行了校正分析，以减少混杂因素影响。

3.2 Primary Analysis
在主要分析中，研究人员比较了两队列对各SARS-CoV-2变异株的中和抗体GMT。结果显示，两组对XBB.1.5均产生最高滴度，但JN.1组更高，GMT分别为3498.0与1901.2，未校正GMTR为1.84。对JN.1变异株，JN.1组GMT为1122.3，KP.2组为695.3，GMTR为1.61。对于KP.2变异株，两组GMT接近，分别为555.6与580.5，无统计学显著差异。对于KP3.1.1、XEC与LP.8.1等更新近、抗原漂移更进一步的变异株，两组之间也未见显著差异。该部分结果说明，未校正状态下JN.1组对部分较早或更接近JN.1的变异株可呈现略高滴度，但这一优势并不扩展到更晚近流行的前向漂移株。

3.3 Adjusted Analysis
在校正年龄、性别、既往疫苗至指数接种间隔以及指数接种至采血间隔后，仅XBB.1.5的组间差异仍具有统计学显著性，校正后GMTR为1.78。若进一步纳入采血前12个月内SARS-CoV-2感染史进行校正，结果依然相似：除XBB.1.5外，JN.1与KP.2组在JN.1、KP.2、KP3.1.1、XEC及LP.8.1等变异株上的GMT差异均无统计学显著性。此外，研究人员未发现“接种后至采样时间间隔”与抗体滴度之间存在相关性。该部分结果进一步强化了全文核心结论，即两种疫苗在现实接种人群中的免疫原性表现总体相近，小幅株更新所产生的额外收益有限。

Discussion
讨论部分首先指出，本研究比较的是健康成年人接种JN.1或KP.2适配mRNA季节性COVID-19疫苗后的体液免疫反应。研究人员认为，尽管XBB.1.5和JN.1上观察到一定差异，但对KP.3.1.1、XEC、LP.8.1等更近期流行株并未显示出稳定优势，因此这些小差异可能缺乏明确临床意义。论文进一步强调，中和抗体虽然并非唯一保护机制，但作为预防无症状和轻症感染的重要免疫指标，也是症状性COVID-19保护效力的已建立替代标志。两组对较早变异株应答更强、对新近变异株应答逐步下降的现象，提示既往疫苗和感染形成的免疫记忆可能更偏向于早期毒株，而新出现谱系则表现出更强的免疫逃逸能力。

讨论中还结合奥地利和美国西北部的流行病学背景指出，2024/2025冬季全球主要流行毒株并非JN.1或KP.2本身，而是后续被KP.3.1.1、XEC及之后的LP.8.1所替代。在这种流行格局下，若两种疫苗对这些主要流行前向漂移株的中和活性并无显著差别，则意味着同一抗原簇内部的细微替换，对当季临床保护的增益可能十分有限。研究人员据此提出，从公共卫生政策角度看，频繁进行小幅疫苗更新的收益可能较为有限，需要与生产、供应、监管与成本等现实挑战共同权衡。强调谱系（lineage）或抗原距离（distance）的疫苗推荐思路，可能更有助于在不明显损害保护效果的前提下提升实施效率。

论文也系统总结了研究局限。首先，两队列分别来自不同国家和中心，可能受到地区既往暴露差异影响。其次，缺乏接种前基线滴度，且仅有接种后单时间点采样，限制了因果推断与抗体动力学解释。再次，既往感染信息为自报，可能低估无症状感染；研究对象以欧洲血统人群为主，限制了外推性。此外，本研究仅评估体液免疫，未纳入细胞免疫（cellular immunity），且未设置临床终点，因此不能直接等同于临床保护效力比较。尽管如此，研究仍通过多变量校正尽量控制了可测混杂因素，为比较两种疫苗的免疫原性提供了较为稳健的证据。

研究结论部分可译为：研究结果表明，以JN.1和KP.2为靶标的疫苗之间仅有轻微差异，这些差异并未对针对当代流行变异株的免疫学优势产生显著影响。相关数据支持采用更稳定的、基于谱系的疫苗接种策略，并提示针对同一抗原簇内差异较小变异株进行小幅度、株特异性更新，可能并非维持对重症COVID-19有效保护所必需。随着COVID-19从大流行阶段转向地方性流行（endemic），正确认识这类小幅毒株更新在免疫学层面的有限影响，对于全球COVID-19疫苗公共卫生政策与监管决策具有关键意义。