高能无均整滤线器(Flattening Filter-Free, FFF)射线束在中央型非小细胞肺癌立体定向放射治疗中应用的可行性研究

《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》：Feasibility of high-energy flattening filter-free beams in stereotactic radiotherapy of centrally located non-small cell lung cancer

　　

背景：立体定向体部放疗(Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT)是早期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)的成熟治疗手段，可采用调强放疗(Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT)或容积旋转调强放疗(Volumetric-Modulated Arc Therapy, VMAT)实施。无均整滤线器(Flattening Filter-Free, FFF)射线束可实现超高剂量率及更高投照效率，但10 MV FFF射线束较常规6 MV均整(Flattened, FF)射线束有效能量更高，在低密度的肺组织内可加重侧向电子失衡(Lateral Electron Disequilibrium)及半影(Penumbra)增宽，尤其对中央型肺肿瘤周围关键危及器官(Organ at Risk, OAR)存在剂量溢出顾虑。本研究旨在评估采用IMRT与VMAT技术实施中央型NSCLC SBRT时，10 MV FFF(10FFF)与6 MV FF(6FF)光子射线束的剂量学可行性。材料与方法：回顾性选取18例早期中央型NSCLC患者，按RTOG 0813指南勾画靶区及OAR。由同一物理师为每例患者设计4种计划：IMRT_6FF、IMRT_10FFF、VMAT_6FF、VMAT_10FFF。评估靶区覆盖、剂量梯度指数、OAR剂量指标及照射投照参数，采用重复测量方差分析(Repeated-Measures ANOVA, RM-ANOVA)及Bonferroni事后检验进行统计学比较。结果：各技术均达到可接受的靶区覆盖与适形度。VMAT_6FF计划的R50%（50%处方等剂量体积与PTV体积之比）与D2cm（PTV外任意方向2 cm处最大剂量）显著低于IMRT_10FFF。除皮肤剂量在FFF计划中显著降低外，其余OAR剂量在各技术间相当。FFF射线束显著缩短出束时间(Beam-On Time, BOT)与总治疗时间，并减少深吸气屏气(Deep Inspiration Breath-Hold, DIBH)所需次数，但监测单位(Monitor Unit, MU)增加。结论：高能FFF射线束用于中央型NSCLC SBRT在剂量学上可行，能显著提升治疗效率；但VMAT_6FF计划表现出更优的剂量跌落梯度，对保护中央关键结构仍有重要意义。10FFF与6FF的选择应依据临床对剂量梯度与控制投照速度的侧重进行个体化决策。

本文解读对象为发表于《Journal of Radiation Research and Applied Sciences》的研究论文《Feasibility of high-energy flattening filter-free beams in stereotactic radiotherapy of centrally located non-small cell lung cancer》，由N.M. Dawood、Abdelrahman Hafez、W.A. Khalil、Mohamed H. Gaber及Dina M. Abdel-Aziz完成。

研究背景方面，非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）约占肺癌总数85%，对无法手术的早期患者，立体定向体部放疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）是标准高剂量低分次治疗方案。按Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）0813定义，距近端支气管树（Proximal Bronchial Tree, PBT）2 cm范围内的病灶为中央型（centrally located）。中央型SBRT紧邻食管、主支气管、心脏大血管，严重毒性（咯血、支气管坏死等）风险高，故要求陡峭的剂量梯度（dose gradient）。目前多用调强放疗（Intensity-Modulated Radiotherapy, IMRT）或容积旋转调强放疗（Volumetric-Modulated Arc Therapy, VMAT）实施，去除均整滤线器的无均整滤线器（Flattening Filter-Free, FFF）射线束因剂量率高、出束时间短被广泛引入SBRT。但10 MV FFF较6 MV均整（flattened, FF）射线束有效能量更高，在低密度的肺组织中会加剧侧向电子失衡（lateral electron disequilibrium）并使半影（penumbra）变宽，可能造成中间剂量溢出至纵隔关键结构并产生中子污染隐患。既往比较FFF与FF或IMRT与VMAT的研究较多，但针对中央型肺SBRT场景下高能10FFF射线束结合现代异质性修正剂量计算算法（Acuros XB）的系统剂量学评估仍较缺乏。研究人员因此开展此项回顾性计划对照研究，明确10FFF与6FF分别联合IMRT/VMAT用于中央型NSCLC SBRT时的靶区覆盖、剂量梯度、危及器官（Organ at Risk, OAR）受量及投照效率差异，为射线束能量与技术选择提供剂量学依据。

关键技术方法上，研究人员回顾性纳入18例曾行SBRT的早期中央型NSCLC患者（左、右侧病变各9例），在Eclipse治疗计划系统中为每例患者按同一靶区和OAR轮廓分别设计四种计划——IMRT_6FF、IMRT_10FFF、VMAT_6FF、VMAT_10FFF。IMRT采用7野同侧共面固定野，VMAT采用双弧部分弧；均设PTV外2 cm环形结构压制50%等剂量线体积。处方剂量为40 Gy/5次（BED经换算验证符合RTOG 0813安全限），使用Acuros XB算法（网格2.5 mm）进行异质性修正剂量计算，6FF与10FFF分别启用最大剂量率600 MU/min与2400 MU/min。评估指标含Paddick适形指数（Paddick Conformity Index, PCI）、V_RI/TV（处方等剂量体积/PTV体积）、R_50%（50%处方等剂量体积/PTV体积）、D_2cm（PTV外2 cm任意方向最大剂量）、梯度指数（Gradient Index, GI＝V_50%/V_Rx）及OAR限量（脊髓D_0.25cc、皮肤D_10cc、双肺D_1500cc/D_1000cc、食管D_5cc、心脏D_15cc、主动脉D_10cc、同侧支气管D_4cc等）；记录MU、出束时间（Beam-On Time, BOT）、总治疗时间及依平均DIBH时长推算的屏气次数（number of Breath-Holds, BHs）。统计采用RM-ANOVA及Bonferroni事后检验（p＜0.05为差异显著）。

研究结果如下：

3.1. Target volumes and dose gradient indices（靶区体积与剂量梯度指数）：四种计划的高剂量靶区覆盖（V_RI/TV、PCI）无显著差异且均满足协议要求；但中间剂量溢出存在差异——VMAT_6FF的R_50%（4.05±0.61）显著低于IMRT_10FFF（4.99±1.02，p＜0.05），梯度指数GI（3.89±0.57）亦显著低于IMRT_10FFF（4.46±0.69，p＜0.05）。表明VMAT结合6FF在控制中间剂量扩散与剂量跌落方面优于IMRT结合10FFF，能量升高与固定野IMRT共同导致梯度略劣。

3.2. Organs at risk dosimetric parameters（危及器官剂量学参数）：除皮肤D_10cc在VMAT_10FFF（6.34±2.25 Gy）显著低于IMRT_6FF（9.63±1.98 Gy，p＜0.05）外，脊髓、双肺、食管、心脏、主动脉及同侧支气管各受量指标在四组计划间均无统计学显著差异，且所有计划满足经BED换算后的RTOG 0813OAR限量，中央型病灶皮肤受量远低于耐受限故临床意义有限。

3.3. Treatment delivery parameters（治疗投照参数）：FFF射线束显著缩短BOT与总治疗时间——IMRT_6FF的BOT为2.67±0.38 min而IMRT_10FFF降至0.87±0.14 min（p＜0.05），VMAT_6FF为3.53±0.41 min而VMAT_10FFF为0.91±0.10 min（p＜0.05）；所需DIBH屏气次数相应从IMRT_6FF的14.17±5.26次减至IMRT_10FFF的5.06±1.92次、VMAT_6FF的18.56±6.67次减至VMAT_10FFF的5.22±1.97次（均p＜0.05）。MU方面IMRT_6FF（1604.8±226.24）显著低于其余三组，FFF及VMAT计划MU偏高，但因高剂量率得以补偿。

讨论部分总结：研究人员指出VMAT_6FF较IMRT_10FFF有更优的中间剂量控制（更低R_50%与GI），归因于VMAT连续弧调强优势及10 MV在低密度肺组织内侧向电子失衡致半影增宽之物理特性，Acuros XB算法可准确反映此异质性效应。所有计划在适形度与靶区覆盖上无差异，说明合理优化目标下单能量与技术对高剂量适形影响小。皮肤剂量降低见于FFF计划但与中央型SBRT主要限量器官（近端支气管、食管、心脏血管）无关。FFF的主要优势为大幅缩短BOT从而减少屏气次数，对肺功能差或屏气耐受差患者具临床价值，并可能弱化分次内运动及interplay效应（本研究未做4D验证属局限）。FFF伴随MU升高但被高剂量率抵消；10 MV光中子产额虽低仍需关注特殊人群。最终提出：靶区紧贴纵隔关键结构、梯度控制为首位时可优选VMAT_6FF；患者屏气困难、效率优先时可考虑VMAT_10FFF，能量与技术应据肿瘤位置与患者因素个体化权衡。

结论部分译文：高能10 MV FFF光子射线束用于中央型NSCLC的SBRT在剂量学上可行，能在保证可接受靶区覆盖与OAR受量前提下显著提升治疗投照效率、缩短出束时间及减少深吸气屏气次数（尤其与VMAT联用时）。然而VMAT_6FF计划显示出更优的中间剂量梯度控制（较低R_50%与GI），可能与VMAT更佳的调制能力及6 MV减弱侧向电子失衡有关。鉴于中央型肺SBRT毒性的严重性，对邻近纵隔关键结构的病灶VMAT_6FF在限制剂量溢出上具剂量学优势。因此，10FFF的效率获益应与上述剂量学折衷谨慎权衡，尤其在治疗时间与屏气耐受为重大临床挑战的患者中可优先考虑FFF方案。