PHGDH基因的缺失通过糖酵解重编程和增强HIF-1活性来提高组织对缺氧的耐受性

《Cell Death Discovery》：PHGDH loss promotes hypoxia tolerance through glycolytic reprogramming and enhanced HIF-1 activity

　　

摘要

放疗被广泛用于肺癌的治疗；存在多种内在和外在的耐药机制，包括缺氧。针对维持氧化还原稳态的代谢途径已被提出作为一种提高放疗敏感性的策略。丝氨酸合成途径中的酶——磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）已被证实与多种抗癌治疗的耐药性有关；然而，其在放疗反应中的作用尚未得到充分研究。我们发现，在肺癌腺癌和鳞状细胞癌患者的数据集中，PHGDH的表达与已建立的缺氧基因表达特征呈正相关，并且在肺癌细胞系中会在缺氧条件下（<0.1% O₂）被诱导表达。PHGDH的缺氧诱导似乎同时受到HIF-1和PERK信号通路的调控，这表明PHGDH的调节与缺氧及蛋白质应激反应密切相关。通过使用CRISPR-Cas9技术构建PHGDH敲除模型，我们发现即使在细胞外丝氨酸和甘氨酸浓度处于生理或高于生理水平的情况下，PHGDH的缺失也不会提高放疗敏感性。只有在完全缺乏丝氨酸/甘氨酸的情况下，才能观察到放疗敏感性的增强。出乎意料的是，PHGDH的缺失反而增加了细胞对缺氧的耐受性，表现为糖酵解通量增加、乳酸生成增多、HIF-1α稳定化加速以及缺氧诱导基因的表达增强。总体而言，这些数据表明，在生理相关的营养条件下，单独靶向PHGDH不太可能影响肺癌的放疗耐药性，反而可能促进细胞对缺氧的代谢适应。这突显了在评估与放疗联合使用的代谢靶点时，微环境背景的重要性。