《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：Sulfonylurea receptor-1 in cerebrospinal fluid as a biomarker for prognosis in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage
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研究人员旨在探究脑脊液（CSF）中磺酰脲受体-1（Sulfonylurea receptor-1, Sur1）浓度是否与动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）患者的预后相关。研究纳入117例a
研究人员旨在探究脑脊液（CSF）中磺酰脲受体-1（Sulfonylurea receptor-1, Sur1）浓度是否与动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）患者的预后相关。研究纳入117例aSAH患者，在出血后12 h、24 h、48 h、72 h和96 h采集585份脑脊液样本检测Sur1浓度，并以58例正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus, NPH）患者作为对照组。研究人员采用酶联免疫吸附测定（Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）检测脑脊液Sur1浓度，同时记录头颅计算机断层扫描（computed tomography, CT）脑水肿表现、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分及颅内压（intracranial pressure, ICP）以评估病情严重程度，并以发病3个月后格拉斯哥预后量表（Glasgow Outcome Scale, GOS）评分1-3分定义为预后不良。研究结果表明，所有aSAH患者脑脊液中均可检测到Sur1（平均值=3.47±2.53 ng/mL，峰值=5.32±2.75 ng/mL），而对照组均检测不到（P < 0.001）；CT证实存在脑水肿的患者其Sur1平均浓度和峰值均显著升高；90.6%（106/117）的患者观察到Sur1峰值与ICP峰值之间存在时间延迟；且预后不良患者的脑脊液Sur1峰值浓度显著高于预后良好者。研究结论认为，脑脊液Sur1浓度升高与aSAH患者预后不良高度相关，提示脑脊液Sur1可作为aSAH有效的预后生物标志物。
**研究背景与问题提出**
中国卒中的发病率和死亡率持续攀升，每年约有188万患者死于卒中，直接经济负担高达1031.25亿元人民币。在所有卒中分型中，颅内动脉瘤（intracranial aneurysm, IA）破裂所致的蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）约占5%–10%。尽管破裂颅内动脉瘤（ruptured intracranial aneurysm, RIA）的诊治水平不断进步，仍有30%–40%的动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）患者死于出血或其相关并发症，且近半数存活者遗留严重长期后遗症。脑损伤是aSAH患者死亡的常见原因，而早期脑损伤（early brain injury, EBI）——定义为动脉瘤破裂后72 h内发生的损伤——已成为aSAH研究的核心焦点。临床与临床前研究已识别出早期血管痉挛、炎症反应和脑水肿（cerebral edema, CE）是该阶段的关键病理生理事件，其中CE作为EBI的重要替代标志物，与继发性并发症及不良预后紧密相关。
目前神经重症监护中，CE的评估与管理仍面临困境。临床常用格拉斯哥昏迷量表（GCS）、世界神经外科医师联盟（World Federation of Neurosurgical Societies, WFNS）分级和Hunt-Hess分级预测预后，但由于气管插管、镇静及患者配合度差等因素，CE评估仍局限于ICP监测和头颅CT。单纯的ICP监测难以全面反映CE进展，其控制与治疗尚处于被动且非特异性的阶段。因此，亟需可用于早期评估CE的生物标志物。Sur1是一种跨膜受体，与非选择性阳离子通道Trpm4形成功能复合体；脑损伤可上调Sur1表达并激活Sur1-Trpm4复合体，引发细胞去极化、细胞内水肿乃至细胞死亡。Glibenclamide作为Sur1抑制剂已在临床试验中显示出降低脑水肿患者死亡率和中线移位的效果。然而，脑脊液Sur1水平与aSAH患者CE严重程度的关系尚不明确，这正是本研究要解答的核心科学问题。
**关键技术方法**
本研究采用前瞻性队列设计，样本来源于2022年8月至2024年5月期间入院的aSAH患者。纳入标准为IA破裂后12 h内入院、接受ICP探头置入和腰椎穿刺（GCS评分3–15）的患者。排除标准包括年龄<18岁、数据不完整、失访、拒绝参与、脑脊液样本不合格、4周内有感染史、既往卒中或脑损伤史、妊娠，或合并肿瘤、尿毒症、心力衰竭等严重疾病。对照组为58例特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, NPH）患者，无出血、脑损伤或严重系统性疾病史。
研究中，aSAH患者在出血后12 h、24 h、48 h、72 h和96 h通过腰穿采集脑脊液，每次采集3–5 mL，弃去首管1 mL以避免血液或碎屑污染，3000×g离心10 min后取上清于?80°C保存。严禁在各时间点采集前6 h内进行任何治疗性腰穿引流，以消除潜在稀释或浓缩效应。Sur1定量采用ELISA法，由同一技术人员在不知晓临床信息条件下完成检测。ICP每小时记录至96 h，初始CE通过急诊CT评估（定义为脑池异常、中线移位、脑室受压、脑沟消失及脑疝）。预后评估采用发病3个月时GOS评分，1–3分为预后不良，≥4分为预后良好。统计分析采用SPSS 20.0和MedCalc 17.9.7软件，组间比较根据数据类型选用t检验、Mann-Whitney U检验、χ2检验或Fisher精确检验，并通过多变量回归调整高血压、糖尿病和高脂血症等混杂因素。
**研究结果**
**受试者特征与基线数据**：231例aSAH患者初筛，114例因各项排除标准被剔除，最终117例纳入分析。收集585份aSAH患者脑脊液样本及58份对照样本。aSAH组与对照组在年龄、性别、吸烟和饮酒史方面无显著差异，但aSAH组高血压、糖尿病、高脂血症比例显著更高。亚组分析显示，高血压、糖尿病和高脂血症与CSF Sur1峰值浓度无独立关联，多变量回归调整后峰值CSF Sur1仍为不良预后的独立预测因素（OR = 2.087, 95% CI: 1.852–2.791, P = 0.003）。3个月时GOS评分显示：1分7例、2分8例、3分14例、4分29例、5分59例，29例（24.8%）预后不良。
**aSAH后脑脊液Sur1浓度变化**：Sur1在所有对照样本中检测不到，但在所有aSAH患者中均可检测到（P < 0.001）。aSAH患者CSF Sur1平均浓度为3.47±2.53 ng/mL，峰值浓度为5.32±2.75 ng/mL。Sur1浓度于出血后48 h达峰，ICP升高相对Sur1浓度峰值呈现延迟（图3）。Sur1浓度与初始GCS评分呈显著负相关（R2=0.53, P < 0.001）。
**脑脊液Sur1浓度与CT所示脑水肿的相关性**：CT证实存在CE的患者，其Sur1平均浓度（5.12±1.70 ng/mL vs 2.57±0.94 ng/mL, P < 0.001）和峰值浓度（8.15±2.22 ng/mL vs 3.74±1.45 ng/mL, P < 0.001）均显著高于无CE者。
**脑脊液Sur1浓度与预后**：CSF Sur1浓度与3个月GOS评分密切相关（R2=0.41, P < 0.05）。与预后良好者相比，预后不良患者的初始GCS评分显著更低，WFNS分级、Hunt-Hess分级、Fisher评分及CSF Sur1峰值浓度均显著更高。二元Logistic回归确认GCS评分（OR, 0.055; 95% CI, 0.018–0.093; P < 0.001）和CSF Sur1峰值浓度（OR, 2.153; 95% CI, 1.917–2.873; P=0.002）是3个月不良预后的独立预测因素。CSF Sur1峰值浓度预测不良预后的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.883（95% CI, 0.824–0.942）。
**讨论与结论**
研究人员在讨论中指出，CE是aSAH患者死亡的常见原因，ICP监测虽有一定指导意义，但无法反映脑水肿亚型差异或指导治疗。aSAH后脑损伤的病理生理学复杂且涉及多种分子通路，寻找预测CE发展的生物标志物颇具挑战性。Sur1作为一种有前景的生物标志物，其在CE特定通路中的作用已在动物模型中确立，在人类脑挫伤中也显著上调，且其抑制剂glibenclamide在动物模型和早期缺血性卒中临床试验中可减少CE发生并改善预后。
关于对照组选择，研究人员说明NPH患者虽可能存在CSF循环改变，但选取无出血、卒中或严重系统性疾病史者，可最大程度排除与aSAH无关的非特异性CSF蛋白变化。针对aSAH组高血压、糖尿病、高脂血症比例较高的特点，通过多变量回归和亚组分析确认这些合并症未独立影响CSF Sur1水平或削弱其预后价值，支持CSF Sur1升高反映的是出血相关脑损伤而非既存血管危险因素。此外，研究严格排除采样前6 h内需紧急CSF引流降颅压的患者，标准化研究性腰穿的固定容量和时间，消除了治疗性CSF引流对Sur1动力学的潜在混杂。
本研究发现CSF Sur1浓度升高与多项关键指标密切相关：与入院GCS评分、急性CT所示CE征象、ICP峰值存在时间延迟，以及作为3个月不良预后的独立预测因素。Sur1是ATP敏感性钾通道（K-ATP）的调节亚基，主要表达于神经元、星形胶质细胞和内皮细胞；正常脑组织中几乎不表达，但在缺血、创伤等病理条件下显著上调，参与细胞水肿、坏死和凋亡过程。aSAH后脑组织发生EBI、脑血管痉挛、CE及继发性脑缺血等一系列复杂病理生理变化，Sur1上调可能通过调节离子通道和细胞膜通透性加剧CE和神经元损伤，从而影响预后。此前Sur1在严重创伤性脑损伤患者CSF中也有检出并显著升高；aSAH患者血清Sur1浓度亦显著高于对照。本研究进一步证实aSAH患者CSF Sur1浓度显著高于对照人群。
研究人员特别强调急诊CT所示CE与初始ICP升高密切相关，但连续CT评估受辐射暴露、转运风险、相关并发症及伪影限制，且无法量化或预测ICP升高时机；而生物标志物监测可减少CT扫描频次，辅助早期识别、监测和治疗有CE风险的aSAH患者。19例患者在Sur1检测前已存在颅内高压，可能反映血管源性肿胀、占位效应和通透性增加所致的病灶周围水肿；细胞毒性水肿可在损伤后40–60 min出现并持续7–14天。90.6%的患者中Sur1峰值先于ICP峰值出现，虽提示两者间可能存在序贯关系，但并不能确立直接因果关系，该关联可能反映EBI的共同上游病理触发因素，而非Sur1直接驱动ICP升高，需进一步机制研究确认Sur1-Trpm4激活是否介导aSAH中的CE和颅内高压。部分患者48 h后ICP升高而CSF Sur1浓度下降，可能涉及某种保护性反馈机制，也有待深入研究。
**研究结论**部分明确指出：本研究测定aSAH患者CSF Sur1浓度，发现升高与入院GCS评分、CT所示CE征象、ICP峰值及3个月不良预后密切相关。因此，脑脊液Sur1浓度升高与CT所示脑水肿、峰值颅内压及发病后不良预后高度相关，表明CSF Sur1可作为aSAH早期诊断和预后评估的潜在生物标志物。未来研究应在多中心队列中验证这些发现，并探索Sur1作为潜在治疗靶点的价值。
本研究的局限性包括：单中心设计、样本量相对较小可能引入选择偏倚；Sur1动态变化及其与aSAH不同病理阶段的关系需进一步探索；发病即刻的CSF Sur1水平无法获取，部分患者因转运、手术等因素未能测量早期ICP，小时记录的ICP可能受疼痛、咳嗽、吸痰、气管插管/拔管等非CE因素干扰。
