综述：多发性骨髓瘤中的假性高磷血症：病例报告与病例系列的系统综述

《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：Pseudohyperphosphatemia in Multiple Myeloma: A Systematic Review of Case Reports and Case Series

　　

背景

假性高磷血症（PHP）是一种实验室伪差，在多发性骨髓瘤（MM）患者中可因循环副蛋白对比色法磷测定产生干扰而出现。对该伪差的误判可能导致不必要的诊断性评估或不恰当治疗。本系统综述旨在考察MM患者中已报道的PHP病例，以描述用于将其与真实高磷血症区分开的特征。

方法

研究人员于2025年11月对PubMed、Scopus和Web of Science进行了全面检索，以识别涉及伴有高磷血症的MM患者的英文病例报告和病例系列。若研究报告了多发性骨髓瘤患者中的高磷血症或假性高磷血症，则纳入分析。数据提取与质量评价由两名审稿者使用JBI工具独立完成。

结果

共纳入14项研究，涵盖19例患者。IgG-κ是最常见的副蛋白亚型（n＝16）。大多数患者经基于磷钼酸盐（phosphomolybdate）的检测法测得磷水平升高，而在蛋白沉淀、稀释试验或采用原子发射光谱法（AES）等替代方法后恢复正常。仅1例在肾功能障碍背景下被证实为真实高磷血症。若干报告描述了在化疗后及副蛋白浓度下降后，测得的磷水平随之下降；然而，现有数据有限，尚不足以建立正式相关性。

结论

MM患者中已报道的高磷血症病例通常可归因于副蛋白干扰所致的PHP。仍需进一步研究以更好表征此类实验室干扰的机制及其临床意义。

1 Introduction

本文首先阐述多发性骨髓瘤（MM）的基本病理生物学特征，即骨髓中单克隆浆细胞异常增殖并过量生成免疫球蛋白链，从而形成副蛋白血症。文章指出，副蛋白可表现为不同免疫球蛋白亚型，其中以IgG最常见，次为IgA；轻链以κ链更常见，但亦可见λ链。MM可引起多种生化异常，而血清磷异常虽非最常见表现，却在特定情境下具有重要鉴别意义。作者进一步概述血清磷稳态依赖肠道吸收、肾小管重吸收及细胞内外和骨储库之间的跨膜转运；真正的高磷血症多与肾功能障碍相关，并可能导致骨矿物质失衡和血管钙化等严重后果。在MM患者中，若无显著肾损害，高磷血症并不常见，因此出现磷升高时应警惕检测伪差。

文章随后聚焦副蛋白对实验室检测的干扰效应，指出MM患者可因副蛋白影响常规磷测定而出现假性高磷血症（PHP）。此类干扰多见于IgG相关病例，尤其常发生于基于磷钼酸盐反应的标准比色法中。其机制在于无机磷与钼酸铵在酸性介质中形成磷钼酸复合物后，通过分光光度法读取吸光度；当副蛋白浓度较高时，可在酸性反应体系中沉淀或增加浊度，进而产生非特异性吸收，被错误解释为血磷升高。作者还概述了若干消除干扰的技术路径，包括使用磺基水杨酸（SSA）、三氯乙酸或高氯酸进行预处理，采用带有硫酸钡过滤层的干化学平台，或应用原子发射光谱法（AES）等替代检测技术。与此同时，降低副蛋白负荷的化疗也可使PHP恢复正常。基于此，作者提出识别PHP对于避免不必要的降磷治疗及误停关键药物具有直接临床意义，并指出本研究是首个系统综述MM患者PHP报告病例的工作。

2 Materials and Methods

本文按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）规范开展。纳入标准方面，研究对象限定为确诊MM的患者，并允许不同免疫球蛋白同种型及轻链类型，包括IgG、IgA、κ链和λ链；对早期文献中使用的历史命名，如myelomatosis或Kahler病，也在明确指向MM时予以纳入。若浆细胞瘤（plasmacytoma）病例同时描述了与副蛋白血症相关的PHP，亦可纳入。文献类型仅限英文病例报告和病例系列，不设发表时间限制，以尽可能完整捕获相关报道。排除项包括综述、社论、缺乏完整临床资料的会议摘要、动物研究、重复报告，以及未能清楚记录MM诊断和磷异常、因而无法判断是否为PHP的文献。

检索策略部分显示，研究人员于2025年11月系统检索PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库，围绕“高磷血症”“假性高磷血症”“伪性高磷血症”以及“myeloma”“plasma cell”“plasmacytoma”“myelomatosis”“Kahler's disease”等自由词组合构建检索式，旨在识别MM或其他浆细胞疾病背景下的相关病例报告和病例系列。初筛后，所有记录依据预设标准进行资格审查，各数据库完整检索式列于补充材料中。

研究筛选流程中，文献先经EndNote去重，随后由两名审稿者独立筛查题名和摘要；对潜在合格或资格不明的文献获取全文复核。若两位审稿者之间存在分歧，则通过讨论或第三位审稿者裁决。数据分析采用描述性方法，提取内容包括患者人口学特征、免疫球蛋白亚型、报告的血清磷水平、磷测定所用分析方法以及校正检测干扰的处理策略。在数据允许的情况下，计算计数、构成比和血磷中位数及范围；由于证据主要来自病例报告和小型病例系列，因此未实施正式统计学分析。关于副蛋白下降后血磷变化的观察，以叙述性方式呈现。

在数据提取与质量评价方面，两名独立审稿者使用标准化表格对14项纳入研究进行数据提取，具体变量包括磷检测方法或分析系统、去蛋白处理方式及其类型、分析平台、校正前后测得的血清磷数值以及相应参考区间。病例报告和病例系列的质量评价使用Joanna Briggs Institute（JBI）批判性评价清单，重点关注选择偏倚、与磷测定相关的测量偏倚以及报告偏倚。

3 Results

研究结果显示，共检出249条记录；去除43条重复文献后，余206条进入题目与摘要筛查，其中174条因不相关或不符合纳入标准被排除。进一步全文复审32篇文献，最终纳入14项研究。总体而言，本综述所汇总的证据规模较小，但覆盖多个国家和实验平台，为考察PHP在MM中的表现提供了较完整的病例基础。

3.1 Study Characteristics

纳入病例来源地域广泛，包括美国、以色列、土耳其以及英国、突尼斯、德国、泰国、韩国、新西兰、印度和法国等。19例患者中，IgG-κ为最常见的副蛋白亚型，占84.2%（16/19）；IgG-λ较少见，占10.5%（2/19）；另有1例未明确轻链类型。就检测层面而言，在有可用磷测定资料的14项研究中，13项在更换不同检测方法后显示血磷值下降，提示多数升高结果与分析干扰而非真实体内磷负荷增加有关。

3.2 Summary of Clinical Findings

合并病例显示，校正前的磷值普遍升高，但由于各研究采用的计量单位和报告形式不一，限制了严格的横向定量比较。值得注意的是，仅有1例患者在基础肾脏疾病背景下存在真实高磷血症，其初始血磷为8.6 mmol/L，经5倍和10倍稀释后复测为1.82 mmol/L，仍轻度高于参考区间，因此作者将该轻度升高归因于慢性肾病本身。其余大多数病例虽显示明显高磷血症，却缺乏与之相称的临床表现或肾功能损害证据。

所有纳入研究中的患者均存在升高的单克隆成分。已报道的重链类型全部为IgG，轻链则以κ链为主。个案资料显示，一些IgG-λ型MM患者虽然血磷升高，但血钙与肌酐保持正常，提示检测值与临床图景之间存在不一致。这种“实验室高值—临床不符”的特征，是怀疑PHP的重要线索之一。总体上，病例集合进一步强化了IgG，特别是IgG-κ，与PHP之间的关联模式。

3.3 Assay-Based Findings

检测方法相关结果是全文的核心。多数初始高磷值来源于基于磷钼酸盐的比色法，此类方法易受副蛋白影响。多篇报告显示，当采用稀释试验、去蛋白处理或替代平台后，血磷可恢复至正常或接近正常水平。例如，部分病例在化疗后血磷下降，另一些病例则在1:5、1:10、1:16稀释后明显回落。化学去蛋白方法如SSA、三氯乙酸和硝酸均被报道能够有效消除干扰。亦有研究通过抗人IgG介导的去除策略减少副蛋白后，观察到磷值下降，提示干扰来源与IgG本身密切相关。

替代性分析平台同样支持PHP的存在。原子发射光谱法（AES）在若干病例中得到正常磷结果，而未经过蛋白过滤的常规分析仪则报告高值。采用多层膜干化学技术并带有硫酸钡过滤层的平台，也能够避免副蛋白引起的假性升高。另有报道指出，含氯化钠（NaCl）的试剂体系可能更容易形成人工沉淀和异常吸光模式，而无NaCl试剂或酸预处理样本可消除此类干扰。综合来看，PHP并非单一病例中的偶发现象，而是与特定化学反应体系、样本基质效应及分析平台设计密切相关的系统性分析问题。

3.3.1 Treatment Approaches

治疗相关信息仅在部分病例中有报道。现有资料提示，临床处理的重点主要是基础MM的治疗，而非针对“真实高磷血症”的专门干预。若副蛋白负荷随化疗下降，测得的血磷常同步下降，例如使用美法仑（melphalan）和泼尼松（prednisone）后，血磷可由异常值回落至正常范围，并与单克隆成分减少并行出现。但这种现象并非在所有病例中均一致，有病例在总蛋白和IgG下降后，血磷仍维持高值，直至确认PHP后才停用不必要的碳酸钙（CaCO₃）治疗。另有病例在IgG下降时磷值同步下降，而疾病相关球蛋白再次升高时，磷值也再度升高。该类动态变化支持副蛋白负荷与假性高磷血症之间可能存在联系，但由于病例数量少、纵向监测不标准，尚不足以推导稳定的定量关系。

4 Discussion

讨论部分首先指出，本综述对MM中PHP的已报道病例进行了结构化整合，整体模式与既往关于单克隆蛋白干扰实验分析的零散报道相一致，但现有证据基础有限，尚不足以下达强结论。作者尤其强调IgG-κ在已发表PHP病例中的表面优势地位。尽管既往个案也报道过IgG-λ相关PHP，但在本综述汇总的小样本中，大多数病例为IgG-κ。作者认为，这一现象可能提示IgG-κ在分子大小、溶解性或与检测试剂相互作用方面具有更容易造成假性升高的理化特征；但也不能排除发表偏倚或报告偏倚，即更典型或更极端的IgG-κ病例更容易被发表。因此，这一模式目前更适合被视为值得进一步机制研究的观察，而非已证实的生物学偏向。

作者进一步指出，与既往主要局限于轶事性个案的文献相比，本综述纳入了不同地区、不同分析平台的病例，使PHP作为一种跨实验体系的分析挑战得到更广泛的审视。蛋白沉淀和样本稀释在多个研究中均能重复地降低测得磷值，这提示这些方法在临床怀疑PHP时具有较高实用性。不过作者也明确强调，在前瞻性验证完成前，尚不能将其直接固化为标准常规流程。

关于临床意义，文章特别讨论了测得血磷与副蛋白负荷之间的潜在联系。若干病例在化疗后出现血磷恢复正常，并在疾病复发时再度升高，提示当肾功能障碍等常见病因不能解释高磷时，假性磷升高可能在某些场景下反映疾病活动度。然而作者非常谨慎地指出，这一结论仅基于少量异质性病例，且多数研究缺乏标准化的连续配对监测，如血清蛋白电泳、免疫固定电泳或游离轻链数据，因此尚不能建立正式相关性，只能视作假设生成性发现。

从分析化学角度，本文强调常规临床实验室广泛使用的磷钼酸盐比色法存在明显脆弱性。含NaCl缓冲液、酸性反应环境以及高浓度副蛋白共同作用，可能导致沉淀或浊度增加，从而引发异常吸光度并造成假性高值。相比之下，AES和钒酸盐（vanadate）法等不易受蛋白干扰的检测技术，在可疑病例中更适合作为确认工具。作者据此提出，实验室若未意识到蛋白干扰问题，就可能在MM患者中报告误导性的高磷结果。

最后，讨论部分总结了该问题的直接临床后果，即PHP误诊可能导致不必要的降磷治疗、额外检查，甚至延误对基础MM的恰当处理。因此，对于无症状、肾功能保存良好却出现高磷结果的患者，应保持高度怀疑。文章同时承认本综述的局限，包括病例报告设计导致的外推性不足、缺乏标准化诊断阈值、不同机构间分析方法异质性、潜在发表偏倚，以及缺少对干扰副蛋白的深入生化或结构学分析。未来研究方向包括开展前瞻性队列研究评估PHP在未选择MM人群中的发生频率及预测因素，系统比较不同免疫球蛋白亚型与各类试剂体系的反应特征，并评估在常规流程中引入稀释复测或替代检测的成本效益。总体而言，作者认为PHP是IgG-κ型MM患者中频繁且具有临床重要性的实验室伪差，其识别依赖于临床与实验室医学之间更紧密的协作。