《JOURNAL OF CLINICAL LABORATORY ANALYSIS》：Lipid Metabolism, Lipogenesis, and Resistance to Third Generation EGFR-TKIs
编辑推荐：
摘要：癌症代谢已成为癌症研究的关键领域。多种癌症类型中均观察到脂质代谢紊乱，这种代谢重编程促进肿瘤生长、转移及治疗耐药，且与患者不良预后密切相关。本综述旨在系统阐述癌症代谢，重点聚焦脂质代谢/脂肪生成及其与第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epiderm
摘要：癌症代谢已成为癌症研究的关键领域。多种癌症类型中均观察到脂质代谢紊乱，这种代谢重编程促进肿瘤生长、转移及治疗耐药，且与患者不良预后密切相关。本综述旨在系统阐述癌症代谢，重点聚焦脂质代谢/脂肪生成及其与第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）耐药的关联。研究发现，脂质代谢/脂肪生成为癌细胞提供能量底物及细胞膜生物合成所需的结构元件。与此同时，第三代EGFR-TKIs耐药已成为EGFR突变驱动的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）治疗中的主要挑战。阐明脂质代谢/脂肪生成与第三代EGFR-TKIs耐药之间的复杂调控网络，对开发有效治疗策略至关重要。靶向脂质代谢通路有望成为克服治疗耐药、改善患者预后的新型治疗方向。未来仍需进一步解析其深层机制，并挖掘脂质代谢中的潜在药物靶点。
1 引言
过去数十年，癌症代谢领域的研究兴趣空前高涨。该领域揭示了癌细胞经历代谢重编程这一恶性肿瘤核心特征的过程。在癌细胞代谢的诸多改变中，脂质代谢与脂肪生成——即调控细胞内脂肪合成、储存与利用的复杂生化过程——受到的关注尤为突出。脂质代谢是由分子事件构成的精密调控网络，涵盖脂质分解、转运与合成通路，其产物既是细胞结构与能量储存的核心组分，也参与信号转导。在癌症语境下，脂质代谢紊乱已被证实是恶性细胞持续生长与存活的关键驱动因素，不仅为癌细胞失控性增殖提供动力，还赋予其在不利微环境中的适应能力与生存韧性。脂肪生成作为脂质代谢的重要分支，指细胞内脂肪酸的从头合成，可为癌细胞提供膜结构构建原料及存活增殖所需的信号分子，已成为抗肿瘤治疗干预的重要靶点。第三代EGFR-TKIs是针对EGFR信号通路设计的创新抑制剂，在特定人群中已显示出卓越疗效，但耐药的出现仍是临床实践的重大挑战，亟需解析癌症代谢与治疗干预之间的复杂互作。EGFR是癌细胞常过度表达的蛋白，可促进失控性生长，而癌细胞对其抑制剂的耐药是导致治疗失效的核心原因，阐明耐药机制对开发更有效的癌症治疗方案具有重要意义。
2 癌症中的脂质代谢机制
2.1 癌症代谢
癌细胞呈现出与正常细胞显著不同的代谢表型，其核心特征是即使在氧供充足条件下仍表现出高葡萄糖摄取率与乳酸生成率升高，即科学界熟知的瓦博格效应（Warburg effect）。这一代谢转变是癌细胞支持自身生长扩张的关键适应性改变。瓦博格效应偏离了健康细胞的典型代谢模式：正常情况下细胞主要通过线粒体氧化磷酸化产生能量，依赖氧气高效供能；而癌细胞偏好糖酵解通路，将葡萄糖转化为丙酮酸并产生少量能量，同时生成乳酸作为副产物。这种看似低效的代谢选择实则服务于癌细胞快速持续生长的需求：糖酵解可快速提供能量及核苷酸、蛋白质、脂质等大分子合成所需的前体物质，支持细胞复制与分裂。此外，这种代谢适应还能帮助癌细胞在肿瘤竞争微环境中占据优势，通过糖酵解抢占有限资源，维持其失控性增殖。
2.2 肿瘤代谢通路
肿瘤代谢指癌细胞内支持快速生长增殖的独特生化过程集合，与正常细胞相比，其特征包括葡萄糖摄取增加、有氧糖酵解（瓦博格效应）、磷酸戊糖通路与脂肪生成上调。这些代谢改变使癌细胞能够满足持续增殖与存活的高能量需求。瓦博格效应是癌症代谢的标志性改变，即使氧供充足，癌细胞仍依赖糖酵解确保能量与生物合成前体的快速供应，既区别于正常细胞，也凸显了代谢在癌症生物学中的核心作用。尽管氧化磷酸化能效更高，但糖酵解可提供快速能量来源，且其副产物可作为核酸、蛋白质、脂质合成的原料，支持细胞分裂过程中的新细胞生成。针对这一独特代谢表型，抑制葡萄糖摄取或乳酸生成的策略有望成为减缓癌细胞生长的潜在方向。
2.3 癌症中的脂质代谢与脂肪生成
癌症中的脂质代谢指脂质相关过程的调控异常，涵盖体内脂质的合成、分解与转运。癌症中脂质代谢发生显著改变，驱动癌细胞生长、存活与进展。其核心特征包括：脂肪生成上调，即脂质（包括脂肪酸与甘油三酯）合成增强，由脂肪酸合酶（fatty acid synthase, FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase, ACC）、ATP柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase, ACLY）等脂肪生成酶的表达与活性升高所驱动，为癌细胞提供膜合成、能量产生与信号分子所需的结构元件；脂滴（lipid droplets, LDs）积累，作为脂质的储存细胞器，可在营养匮乏或能量需求升高时提供能量丰富的甘油三酯储备，其积累与脂质代谢及脂肪生成紊乱相关；脂质信号分子异常，磷脂、鞘脂等脂质作为信号分子参与多种细胞过程，其生成与信号转导的改变会影响细胞生长、存活与迁移；脂质氧化改变，部分癌细胞会增强脂肪酸氧化以满足能量需求，但脂肪生成与脂质氧化的平衡因癌症类型与代谢背景而异。脂质代谢紊乱由致癌信号通路、营养可利用性改变、代谢重编程共同驱动，解析不同癌症类型的脂质代谢特异性改变可为治疗靶点发现提供依据，靶向脂质代谢已成为抗肿瘤研究的重要方向。
2.4 肿瘤脂质代谢与脂肪生成通路
从头脂肪生成通路是癌细胞将葡萄糖经系列酶促反应转化为脂肪酸的过程，第一步为葡萄糖转化为乙酰辅酶A，作为脂肪酸合成的基本单元，该通路在多数癌症中上调以满足细胞膜形成、能量储存与信号分子的脂质需求。脂肪酸合成通路则负责处理从血液或周围组织获取的外源性脂肪酸，将其整合入脂滴或细胞膜以支持细胞生长存活。脂质代谢与脂肪生成紧密关联，前者涵盖脂质合成、分解与转运的全过程，后者特指脂质（脂肪酸与甘油三酯）的合成。靶向脂质代谢与脂肪生成已成为重要的治疗策略方向，抑制FASN等脂肪生成酶或干扰脂肪生成信号通路可抑制癌细胞生长存活，多个脂肪生成抑制剂正处于临床前与临床研究阶段。细胞质中脂肪酸与脂肪酸结合蛋白（fatty acid binding proteins, FABPs）结合后被转运至亚细胞细胞器：进入线粒体进行β-氧化，或进入内质网转化为三酰甘油后储存于脂滴。脂肪酸代谢起始于酰基辅酶A合成酶催化的辅酶A活化，其氧化产物乙酰辅酶A可进入三羧酸循环或为乙酰化修饰提供原料，同时补充还原型辅酶II（NADPH）。近期研究还显示，脂质代谢与免疫应答、癌症干细胞（cancer stem cells, CSCs）特性维持、治疗耐药密切相关：脂质代谢紊乱可影响免疫细胞功能与肿瘤微环境免疫平衡；特定脂质代谢通路参与维持CSCs的自我更新与成瘤能力；脂质代谢重编程可促进耐药癌细胞的存活与增殖，靶向相关通路有望增强现有疗法的疗效。
3 EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药通路
3.1 TKI药物的研发历史
肺癌靶向治疗中TKI药物的研发彻底改变了肿瘤学治疗格局。第一代TKI包括厄洛替尼（Erlotinib）与吉非替尼（Gefitinib），于21世纪初获批，靶向表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）——该受体属于ERBB家族，是最常突变的致癌基因，由胞外配体结合域、跨膜区与胞内酪氨酸激酶域组成，与配体结合形成同源或异源二聚体后激活酪氨酸激酶域，通过结合ATP触发下游PLC/PKC、RAS/RAF/MEK/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT信号级联，促进细胞存活、增殖、分化并抑制凋亡。第一代TKI在EGFR突变肺癌患者中取得了初始成功。第二代TKI如阿法替尼（Afatinib）与达可替尼（Dacomitinib）旨在克服第一代TKI的耐药机制，具有更高的效力与更广泛的EGFR突变抑制活性。第三代TKI以奥希替尼（Osimertinib）为代表，可特异性靶向包括T790M耐药突变在内的EGFR突变，在克服前两代抑制剂耐药、改善晚期肺癌患者结局方面表现卓越。TKI的持续进化凸显了靶向治疗对改善患者结局与生活质量的重要性，当前研究正聚焦于优化治疗方案、识别新耐药机制与开发新治疗策略。
3.2 第三代EGFR-TKIs耐药
EGFR-TKIs是一类通过抑制EGFR活性发挥作用的靶向疗法，EGFR在多种癌症中常过度表达或突变。尽管初始疗效显著，但获得性耐药仍是限制其长期疗效的核心临床挑战。耐药机制复杂多样，包括EGFR继发性突变、替代信号通路激活与癌症代谢改变。EGFR继发性突变会改变受体蛋白结构，降低TKI的结合抑制效力；替代信号通路激活可绕过被抑制的EGFR通路，维持癌细胞生长存活；代谢重编程（包括葡萄糖代谢改变与替代能源利用）可为癌细胞提供耐受抑制的资源与能量。第三代EGFR-TKI耐药可分为EGFR依赖型与EGFR独立型两类：前者最常见的是C797S突变；后者包括旁路通路激活、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、组织学转化、致癌融合与细胞周期基因异常。深入理解这些耐药机制对开发克服耐药的新策略至关重要，包括针对继发性突变或替代通路的新药研发，以及联合靶向多环节的治疗策略。与第一、二代药物相比，第三代EGFR-TKIs具有更高的选择性，可更精准地阻断致癌EGFR信号，同时减少对正常组织的损伤。
4 脂质代谢与EGFR信号的通路串扰
近期研究提示，脂质代谢改变可能参与EGFR-TKIs耐药的发生。例如，脂肪生成关键酶FASN的过表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的EGFR-TKIs耐药相关；特定脂质种类（如神经酰胺）的积累可通过激活存活信号通路促进EGFR-TKI耐药。FASN负责将葡萄糖来源的乙酰辅酶A与丙二酰辅酶A转化为棕榈酸酯，进而合成更复杂的脂质或供能，其在NSCLC中的高表达提示癌细胞可能通过增强脂肪酸合成支持自身在药物压力下的生长存活。神经酰胺作为蜡质脂质分子，参与细胞生长、分化与凋亡调控，其水平升高可激活存活信号通路，抵消EGFR-TKIs的生长抑制作用。此外，异常脂质代谢在TKI耐药中可能具有双重角色：既是耐药的诱因之一，也可能是药物治疗后的副作用。耐药肿瘤细胞普遍表现出更高的脂质代谢活性，可通过改变细胞内脂质含量与合成通路影响TKI靶点的信号转导，导致药物失效；同时部分TKI药物本身可能干扰正常细胞的脂质合成与代谢通路，引发血脂异常等不良反应，进而影响患者生活质量与耐药风险。因此，TKI治疗期间监测患者脂质代谢状态并及时调整方案具有重要临床意义，靶向脂质代谢联合EGFR抑制有望增强疗效、克服耐药，但仍需更多研究明确具体机制与安全有效的干预策略。
5 结论
癌细胞的代谢重编程是癌症进展与治疗耐药的核心枢纽，脂质代谢与脂肪生成的调控异常深刻影响癌细胞的行为与适应能力，支持其失控性增殖与存活。识别这些代谢脆弱点为开发新型治疗策略提供了丰富靶点，有望革新癌症治疗范式。针对EGFR-TKI耐药问题，解析代谢改变的细微差异与深层分子机制，对预防或克服耐药、提升药物疗效与患者预后至关重要。未来研究应聚焦于阐明癌症代谢与治疗耐药的复杂互作网络，深入解析癌细胞内的代谢过程如何与各类信号通路、治疗药物相互作用，从而为克服癌症治疗耐药提供更有效的策略，最终改善癌症患者的临床结局。
