《United European Gastroenterology Journal》：Long-Term Colorectal Cancer Incidence After Adenoma and Serrated Polyp Removal: Results From the Colonprev Trial
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摘要：背景：锯齿状息肉(SP)切除术后结直肠肿瘤(CRC)的风险仍不明确，当前随访推荐依据的证据有限。研究人员评估了基线结肠镜检查发现晚期锯齿状病变(ASL)个体的CRC发生率，并根据检出的最高级别病变比较风险。方法：COLONPREV试验中接受结肠镜检查的参
摘要：背景：锯齿状息肉(SP)切除术后结直肠肿瘤(CRC)的风险仍不明确，当前随访推荐依据的证据有限。研究人员评估了基线结肠镜检查发现晚期锯齿状病变(ASL)个体的CRC发生率，并根据检出的最高级别病变比较风险。方法：COLONPREV试验中接受结肠镜检查的参与者(n=8989)被纳入此项事后分析。个体按基线最高级别病变分类：无病变、非晚期腺瘤、晚期腺瘤或ASL。主要终点是 incident CRC。采用Cox比例风险模型估算累积发生率和风险比(HR)。结果：基线结肠镜检查中19.8%的参与者检出锯齿状息肉(SP)，其中2.5%为ASL。平均随访9.5年，确诊44例CRC（累积发生率0.49%；发生率0.52每1000人年）。10年累积发生率：基线无病变者(n=5496)为0.27%，非晚期腺瘤者(n=2091)为0.57%，晚期腺瘤者(n=1218)为1.23%，ASL者(n=184)为1.09%。多变量分析中，非晚期腺瘤(HR 3.25，95% CI 1.48–7.16)、晚期腺瘤(HR 9.77，95% CI 4.24–22.50)和ASL(HR 6.37，95% CI 1.42–28.54)的CRC风险均升高。内镜随访与较低CRC发生率相关（1次结肠镜检查：HR 0.46，95% CI 0.22–0.95；≥2次：HR 0.09，95% CI 0.02–0.40）。结论：在此筛查队列中，ASL相关的CRC风险处于晚期腺瘤范围。这些发现为息肉切除术后管理提供了相关风险估计。试验注册号：NCT00906997。
研究背景与开展意义：结直肠癌(CRC)仍是全球癌症发病与死亡的主要原因之一，尽管结肠镜检查和粪便免疫化学检测(FIT)等筛查手段已显著降低其疾病负担。传统上腺瘤被视为CRC的主要前体病变，随访指南多基于腺瘤特征（大小、组织学、数目）制定。近年来锯齿状肿瘤通路被确认为CRC的重要发生途径，可占全部CRC的20%–30%，其中无蒂锯齿状病变(SSL)和传统锯齿状腺瘤(TSA)被认为是潜在前体，尤其与近端结肠肿瘤及微卫星不稳定型CRC相关。然而锯齿状息肉(SP)切除术后远期CRC风险、异时性CRC发生风险及所需随访策略的证据仍有限；现有荟萃分析主要基于病例?对照或队列研究，长期（≥10年）大样本前瞻性数据稀缺，当前国际指南对高风险SP（≥10 mm、伴异型增生、近端）的随访推荐多从腺瘤队列外推，证据等级不高。为此研究人员利用COLONPREV试验（在《United European Gastroenterology Journal》发表的西班牙多中心随机对照筛查试验，比较单次结肠镜与两年一次FIT对CRC相关死亡率的影响）的大规模人群基线筛查队列开展此项事后分析，旨在评估基线检出晚期锯齿状病变(ASL，定义为SP≥10 mm或伴异型增生)者的10年CRC发生率，并与不同级别腺瘤及其他病变组比较，为息肉切除术后风险分层与随访间隔制定提供更可靠依据。
主要关键技术方法：研究人员从事后角度分析COLONPREV试验数据，纳入原试验中接受结肠镜检查且基线无CRC、无息肉病、无炎症性肠病、资料完整的8989名平均风险西班牙成人；按基线最高级别病变分为四组：无腺瘤及ASL、非晚期腺瘤（<10 mm管状低级别异型增生，无同步ASL）、晚期腺瘤（≥10 mm或绒毛状结构、高级别异型增生，不论同步SP特征）、ASL（SP≥10 mm或伴异型增生，无同步晚期腺瘤）；SP包含SSL、传统锯齿状腺瘤(TSA)和增生性息肉(HP)；病理由各单位认证病理医师按当时标准诊断，无集中复审；随访数据来自中心数据库并经地区筛查项目和医院记录核对，主要终点为组织学确诊的incident CRC；时间始于基线结肠镜完成日至CRC诊断、末次联系或截尾日期；累积发生率用Kaplan–Meier法，组间比较图形检验比例风险假定；用Poisson回归估算发生率（每1000人年）及发生率比(IRR)；用Cox比例风险模型计算风险比(HR)，调整年龄、性别、试验分组、基线结肠镜完整性、病变分组及随访期内内镜随访暴露；统计采用IBM SPSS 22.0，双侧p<0.05为显著。
研究结果：
3 Results（结果）：平均随访9.45±3.26年，8989人中基线SP检出19.8%（ASL 2.6%，多因异型增生界定），基线腺瘤检出：非晚期23.8%，晚期13.5%；总体CRC 44例（累积0.49%，率0.52/1000人年）；10年累积发生率：无病变0.27%，非晚期腺瘤0.57%，晚期腺瘤1.23%，ASL 1.09%（ASL组与非ASL SP组及无SP组比差异无统计显著性，但点估计接近晚期腺瘤）；按复合分组分析，非晚期腺瘤发生率比参考组略高（IRR 2.14，p=0.05），晚期腺瘤显著高（IRR 4.67，p<0.001），ASL组IRR 3.65（p≈0.08）；Cox多变量模型显示非晚期腺瘤HR 3.25（95% CI 1.48–7.16，p=0.003），晚期腺瘤HR 9.77（4.24–22.50，p<0.001），ASL HR 6.37（1.42–28.54，p=0.01）；随访内镜：68.4%无复查，21.1%一次，10.5%≥2次，病变越高危复查率越高；Cox模型中一次随访HR 0.46（0.22–0.95，p=0.03），≥2次HR 0.09（0.02–0.40，p=0.002）；ASL组内2例CRC均在近端，因症状发现，其中1例基线ASL在近端另1例在乙状结肠；随访亚组中对复发（异时高级别病变）分析显示无病变者仅1.8%检出高风险复发，非晚期腺瘤中间，晚期腺瘤及ASL约27%，差异显著(p<0.001)。
讨论部分总结：研究人员指出此项COLONPREV事后分析表明，在人群筛查背景下ASL切除术后长期CRC风险与晚期腺瘤相当，非晚期SP未显示独立风险升高；内镜随访与较低CRC发生率相关（虽非随机故不能确立因果）。ASL的10年CRC累积发生率（1.09%）与晚期腺瘤（1.23%）相近，多变量HR也处于类似范围，与既往国家级队列及前瞻性研究结论一致；ASL在本队列患病率2.6%，与其他筛查人群近似，提示低患病率为锯齿状肿瘤流行病学固有特征，也导致ASL组事件数少、回归估计不精确但方向明确。非晚期SP未显著升高CRC风险，结论应限定于ASL而非所有SP；现有一些研究报道高风险SP短期异时高级别肿瘤风险等同或高于高级别腺瘤，但本研究CRC多在长期随访中出现（中位>6年），与Holme等长期数据吻合，支持锯齿状通路致癌相对缓慢。随访保护效应随次数增强，支持在高危病变中合理监测的价值，但受非随机指征混杂影响。优势包括大样本前瞻筛查队列、长期随访、详细内镜?病理记录；局限包括ASL及CRC例数少、同期晚期腺瘤与ASL合并分类受限、病理依据旧标准且无集中复审（间区变异可能非差异错分致低估风险）、随访未随机、缺乏现代质量指标（如BBPS、退镜时间、腺瘤检出率ADR）、未记录切除切缘状态故无法评估不完全切除影响；基线检查为15年前，部分现代质控未系统收集。综上，在人群筛查队列中晚期腺瘤与ASL者CRC风险高于无病变者；随访结肠镜关联更低CRC发生率（观察性结果）；尽管ASL事件少，长期风险估计支持当前将ASL视为高风险、需密切随访的策略；最终结论需等待随机随访试验（如European Polyp Surveillance Study）明确最优间隔。
