《United European Gastroenterology Journal》：Clinical, Dietary, Lifestyle and Genetic Factors Associated With Age at Onset of Esophageal Adenocarcinoma
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食管腺癌（EAC）是西方国家增长最为迅速的恶性肿瘤之一。该疾病具有多因素病因，涉及可改变的危险因素与遗传易感性变异。这些变异可聚合为多基因风险评分（PRS），以反映个体的遗传风险。探究生活方式因素、PRS及联合用药对EAC发病年龄（AAO）的影响，对于制定预防
食管腺癌（EAC）是西方国家增长最为迅速的恶性肿瘤之一。该疾病具有多因素病因，涉及可改变的危险因素与遗传易感性变异。这些变异可聚合为多基因风险评分（PRS），以反映个体的遗传风险。探究生活方式因素、PRS及联合用药对EAC发病年龄（AAO）的影响，对于制定预防策略至关重要。
研究人员采用详细问卷评估了德国大规模EAC队列中患者的诊断前生活方式因素暴露及临床信息。通过线性回归分析，在1742例EAC患者中识别与EAC AAO相关的因素。PRS数据可供1190例患者使用。研究进一步开展了亚组分析，以估计各因素在不同年龄组（早发与晚发）、性别以及有无Barrett食管（BE）既往诊断患者中对AAO的影响。
研究结果显示，较早的AAO与胃食管反流（GER）、吸烟及较高的PRS显著相关；而较晚的AAO则与体力活动、较高的鱼类和水果摄入量相关。在联合用药中，质子泵抑制剂（PPIs）联合乙酰水杨酸（ASA）对AAO的影响最为显著，而单独使用PPIs或ASA的效果则较弱。
该研究是目前规模最大的基于问卷的EAC影响因素分析。研究发现表明，PPIs与ASA这两种费用低廉的药物联合使用与EAC发病延迟相关。此外，生活方式和遗传因素亦对EAC AAO具有贡献。
食管腺癌（EAC）是西方国家增长最为迅速的恶性肿瘤之一，其发病率上升与肥胖、胃食管反流（GER）及西方饮食模式的改变密切相关。尽管EAC可通过其前体病变Barrett食管（BE）发展而来，但BE通常临床无症状，多数EAC病例未能早期识别，错失了内镜下消融治疗的机会。在此背景下，探索能够延缓EAC发病的保护性因素至关重要。同时，除环境因素外，遗传易感性在EAC发病中的作用日益受到关注，基于全基因组关联研究（GWAS）识别的风险变异构建的多基因风险评分（PRS）为个体化风险分层提供了新工具。此外，化学预防药物如质子泵抑制剂（PPIs）和非甾体抗炎药（NSAIDs）在EAC预防中的潜在价值也值得深入探讨。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在系统评估临床、膳食、生活方式、遗传及药物因素对EAC发病年龄（AAO）的影响，以期为未来预防策略的制定提供依据。该研究成果发表于《United European Gastroenterology Journal》。
本研究采用了问卷调查与临床数据分析相结合的方法。样本来源于德国两个独立队列（BonnV1和BonnV2）中的1742例欧洲裔EAC患者，通过标准化详细问卷收集患者诊断前的暴露信息，并由经过培训的专业人员进行结构化访谈。基因分型数据来源于1190例患者，基于既往GWAS中识别的23个与EAC/BE相关的单核苷酸多态性（SNPs）计算PRS。统计分析采用R软件（v4.5.0）进行，构建多元线性回归模型分析各因素与AAO的关联，并对年龄、性别和数据收集队列进行校正；采用Benjamini-Hochberg程序控制错误发现率（FDR）。亚组分析按年龄（<50岁 vs. ≥50岁）、性别、有无BE诊断进行分层。
研究结果部分包含以下几个核心内容。在"已确定危险因素对EAC AAO的影响"方面，研究人员发现GER（β=-1.02, p=2.62×10??）和吸烟（β=-0.71, p=9.89×10??）与较早AAO显著相关，而体重指数（BMI）未显示显著关联。这证实了GER和吸烟在EAC发病中的病因学意义。在"膳食与生活方式因素对EAC AAO的影响"方面，体力活动（β=0.36, p=0.033）、鱼类摄入（β=0.44, p=7.13×10?3）和水果摄入（β=0.48, p=3.26×10?3）与较晚AAO显著相关，提示地中海饮食模式可能对EAC具有保护效应；而红肉摄入和西方饮食模式虽在二分变量分析中未达显著性，但在非二分变量分析中显示与较早AAO相关。在"联合用药对EAC AAO的影响"方面，PPIs联合ASA对延迟AAO的影响最为显著（β=0.89, p=6.03×10?3），而单独使用PPIs或ASA则无显著效应；研究还确认ASA的使用主要源于心血管疾病共病而非BE预防（OR=6.73, p=2.35×10?2?）。在"遗传因素对EAC AAO的影响"方面，PRS与较早AAO显著相关（β=-0.33, p=1.93×10?3），且在早发型EAC患者中（<50岁）该关联更强（β=-0.76, p=8.55×10?3）；在高PRS（>75%分位数）患者中，不吸烟且低红肉摄入者的平均AAO（64.43岁）显著高于吸烟且高红肉摄入者（56.23岁, p=5.545×10??）。在"亚组分析的稳定性"方面，性别分层分析显示各因素效应趋势一致；BE既往诊断不影响AAO（β=0.27, p=0.329），且各因素在有无BE诊断组中的效应模式相似；PPIs在各亚组中均显示与较晚AAO相关。
讨论部分，研究人员首先确认了吸烟和GER对EAC AAO的显著影响，但指出BMI未显示显著关联可能源于回顾性评估的局限性及癌症相关体重变化的混杂。对于膳食与生活方式因素，本研究结果支持体力活动和蔬菜丰富饮食的保护作用，尽管现有证据仍有限；水果丰富的饮食在本研究中显示保护效应，但与既往部分研究存在差异，可能源于变量二分化处理的不同切点设置。关于药物预防，PPIs联合ASA的显著保护效应是本研究的关键发现之一，这一基于大样本队列的结果支持了既往关于酸抑制和抗炎作用可能降低EAC风险的假设，且该效应独立于BE诊断状态。在遗传风险方面，PRS与较早AAO的关联在年轻患者中更为明显，这符合多因素疾病中遗传 predisposition在环境暴露累积较少的年轻阶段作用更为突出的生物学预期。
研究结论指出：该研究是目前规模最大的基于问卷分析的EAC影响因素研究。研究结果确认了GER和吸烟等已确立危险因素对EAC AAO的影响，并支持地中海饮食的保护性作用。此外，研究发现PPIs与ASA这两种费用低廉的药物联合使用可延缓EAC发病。遗传因素同样对EAC发病具有贡献，尤其在年轻患者中表现更为突出。未来，这一发现可能促进临床风险分层，使高PRS个体相较于低PRS个体接受更为积极的筛查和可改变危险因素的针对性干预。
