治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)药物所致肝损伤：药物性肝损伤网络(Drug-Induced Liver Injury Network, DILIN)研究经验

《LIVER INTERNATIONAL》：Liver Injury From Medications Used for Treating Inflammatory Bowel Disease: The Drug-Induced Liver Injury Network Experience

　　

背景　研究人员旨在调查并表征由美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的治疗炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)疗法所致的药物性肝损伤(Drug-Induced Liver Injury, DILI)，包括用于非IBD适应证(除外糖皮质激素)的情况，并探讨人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)等位基因与DILI的关联。方法　采用药物性肝损伤网络(Drug-Induced Liver Injury Network, DILIN)前瞻性研究，评估归因于IBD治疗药物且因果关系评分为确定(definite)、极可能(highly likely)或可能(probable)的DILI病例，同时检测HLA等位基因关联性。结果　在1806例受试者中，81例(4.5%)为IBD药物相关DILI：生物制剂31例(英夫利昔单抗27例)，免疫调节剂35例(硫唑嘌呤/巯嘌呤31例)，氨基水杨酸类14例(柳氮磺吡啶11例)，小分子药物1例(托法替布)。中位年龄45岁，75%为女性，78%为白人。生物制剂致DILI患者较年轻，潜伏期较长(中位124天)，以肝细胞损伤为主(78%)，多数为轻度(74%)，无死亡及仅1例慢性化。免疫调节剂致DILI主要为胆汁淤积性或混合型，57%出现黄疸；2例死亡，1例需肝移植，5例转为慢性。氨基水杨酸类致DILI潜伏期最短(中位40天)，呈肝细胞型(57%)或胆汁淤积型(36%)，常伴皮疹(50%)或瘙痒(36%)，多为轻度(64%)，2例慢性。IBD与非IBD适应证所致DILI表型相似。与人群对照及其他DILI病例相比，英夫利昔单抗DILI与HLA-DPB1 * 01:01、HLA-B08:01及HLA-DQB1 * 02:01相关；硫唑嘌呤DILI与HLA-DR3、HLA-DRB1 * 03:01及HLA-A33:01相关；巯嘌呤DILI与HLA-A11:01及HLA-B37:01相关；柳氮磺吡啶DILI与HLA-B*53:01相关。结论　潜伏期、肝损伤模式、黄疸及皮肤表现等临床特征有助于区分可疑IBD治疗药物所致DILI的致病药物并指导预后判断。HLA等位基因分型可能有助于识别DILI高危个体及支持因果判定。

论文解读：《Liver Injury From Medications Used for Treating Inflammatory Bowel Disease: The Drug-Induced Liver Injury Network Experience》

一、研究背景与目的

炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD，包括溃疡性结肠炎 Ulcerative Colitis, UC 和克罗恩病 Crohn's Disease, CD）全球患病人数达500～700万且患病率持续上升，多数患者需长期药物治疗。IBD常用治疗药物——生物制剂（如抗TNF-α单抗英夫利昔单抗 Infliximab）、免疫调节剂（如硫唑嘌呤 Azathioprine、巯嘌呤 Mercaptopurine）、5-氨基水杨酸类（Aminosalicylates，如柳氮磺吡啶 Sulfasalazine、美沙拉嗪 Mesalamine）及小分子药物（如托法替布 Tofacitinib）——均可引起特异质型药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）。临床诊断DILI缺乏金标准，尤其IBD患者常联合用药，难以归因具体致损药物；且既往研究多聚焦单一药物或单类别药物DILI，缺乏跨药类的表型比较，亦不清楚相同药物用于IBD与非IBD（如风湿免疫病）适应证时DILI表型是否一致；此外特定药物DILI相关的遗传易感因素（尤其是HLA等位基因）尚未完全阐明。为此，研究人员利用美国药物性肝损伤网络（Drug-Induced Liver Injury Network, DILIN）前瞻性队列，比较不同类别IBD治疗药物所致DILI的临床特征、肝损伤模式及转归，比较IBD与非IBD适应证下DILI表型差异，并探索HLA等位基因与各类IBD药物DILI的关联。该研究发表于《Liver International》。

二、主要研究方法概述

研究人员纳入DILIN前瞻性研究（2004年9月至2023年7月）中因果关系评分为确定（definite）、极可能（highly likely）或可能（probable），且由FDA批准IBD治疗药物（生物制剂含抗TNF-α/抗整合素/抗IL-12/23、免疫调节剂含硫唑嘌呤/巯嘌呤/甲氨蝶呤、氨基水杨酸类含柳氮磺吡啶/美沙拉嗪等、小分子药物含托法替布等，除外糖皮质激素）引起的DILI病例，不考虑原患疾病（含IBD及非IBD如类风湿关节炎、强直性脊柱炎）。收集人口学、用药指征、潜伏期（用药至DILI确诊时间）、肝损伤模式（R值分类为肝细胞型R≥5、胆汁淤积型R≤2、混合型2<R<5）、临床表现、生化指标、严重度分级、转归（恢复/慢性化/肝移植/死亡）等信息。硫唑嘌呤与巯嘌呤因为同一硫嘌呤类（Thiopurines）且DILI表型近似合并分析。选取DILI病例数≥10的药物（英夫利昔单抗、硫唑嘌呤、巯嘌呤、柳氮磺吡啶）进行病例-对照HLA分型，分别与匹配的一般人群对照及其它原因DILI病例比较，并行硫嘌呤甲基转移酶（Thiopurine S-methyltransferase, TPMT）基因多态性分析。

三、研究结果

3.1 基线特征（Baseline Characteristics）

DILIN 1806例高置信度DILI中81例（4.5%）归因IBD治疗药物：生物制剂31例（英夫利昔单抗27例），免疫调节剂35例（硫唑嘌呤17例、巯嘌呤14例、甲氨蝶呤4例），氨基水杨酸类14例（柳氮磺吡啶11例、美沙拉嗪3例），小分子药物托法替布1例。整体中位年龄45岁（IQR 35～57），75%女性，78%白人；58%原患疾病为IBD，30%为风湿免疫病，12%其他。IBD患者较非IBD组更年轻（中位41 vs 55岁，p＝0.003），黄疸（26% vs 47%，p＝0.04）及腹痛发生率更低，轻症比例更高（66% vs 38%，p＝0.01），且无肝相关死亡。

3.2 生物制剂所致DILI（DILI Due to Biologics）

31例生物制剂DILI中英夫利昔单抗占27例，其余为维多珠单抗（Vedolizumab）2例、阿达木单抗（Adalimumab）及乌司奴单抗（Ustekinumab）各1例。患者中位年龄40岁，81%女性。中位潜伏期124天（IQR 96～199），78%为肝细胞型损伤，黄疸仅19%，74%为轻度，无死亡及肝移植，仅1例慢性胆汁淤积。英夫利昔单抗用于IBD者潜伏期略短于非IBD（113 vs 184天，p＝0.07），激素使用率更低（30% vs 86%）。结论：生物制剂（尤其英夫利昔单抗）DILI潜伏期偏长、以肝细胞损伤为主、整体预后良好。

3.3 免疫调节剂所致DILI（DILI Due to Immunomodulator Therapy）

35例免疫调节剂DILI（硫唑嘌呤+巯嘌呤30例、甲氨蝶呤4例）患者中位年龄54岁。中位潜伏期71天（IQR 34～307），74%为胆汁淤积或混合型，57%出现黄疸，中位峰值总胆红素8.1 mg/dL。用于IBD的硫唑嘌呤/巯嘌呤DILI中50%呈肝细胞型（非IBD组无肝细胞型），峰值胆红素较低（4.1 vs 16 mg/dL，p＝0.07），轻症更多（50% vs 7%，p＝0.01），激素使用更少（6% vs 40%，p＝0.04）。2例死亡、1例肝移植、5例慢性化均发生于非IBD适应证亚组（其中2例原有进展期肝病）。结论：免疫调节剂（硫嘌呤类）DILI以胆汁淤积/混合型、高黄疸发生率为特征，IBD适应证者相对轻症。

3.4 氨基水杨酸类所致DILI（DILI Due to Aminosalicylates）

14例氨基水杨酸类DILI中柳氮磺吡啶11例。中位潜伏期最短（40天，IQR 28～60），57%肝细胞型、36%胆汁淤积型，50%伴皮疹、36%伴瘙痒，仅14%黄疸，中位峰值ALT 569 U/L，64%为轻度，肝功能复常快（ALT中位31天恢复）。5例柳氮磺吡啶DILI伴严重皮肤反应（4例DRESS综合征、1例Stevens-Johnson综合征 SJS）。结论：氨基水杨酸类（尤柳氮磺吡啶）DILI潜伏期短、常伴过敏样皮疹/瘙痒，应注意严重皮肤不良反应。

3.5 小分子药物所致DILI（DILI Due to Small Molecules）

仅1例托法替布致轻度、无症状、自限性肝细胞型DILI。

3.6 按治疗适应证比较DILI表型（Comparison of the DILI Phenotype Based on Treatment Indication – IBD vs Non-IBD）

整体IBD组更年轻、黄疸及腹痛少、轻症多、无致死结局；英夫利昔单抗DILI在IBD组肝细胞型略多，硫嘌呤DILI在IBD组肝细胞型比例高且整体较轻——但DILI基本表型（潜伏期范围、损伤模式分布趋势）在IBD与非IBD间无本质差异。结论：可按药物类别合并分析DILI表型，不必严格区分适应证。

3.7 IBD药物联合治疗与DILI（Combination Therapy of IBD Agents and DILI）

IBD患者中32%在DILI发生时联用≥2种IBD药物（最常见免疫调节剂+氨基水杨酸酸或生物制剂+免疫调节剂等），非IBD组仅9%（p＝0.01）。仅3例英夫利昔单抗DILI联用免疫调节剂（均为IBD患者），严重程度各异。结论：IBD患者联合用药常见但多数单药致DILI仍可鉴别。

3.8 HLA与IBD药物DILI的关联（HLA Association With DILI due to IBD Drugs）

英夫利昔单抗DILI显著关联HLA-DPB1 * 01:01（AF 0.29 vs 人群对照0.08，OR＝4.86，p＝6.67×10^?6）、HLA-B08:01、HLA-DR3、HLA-C07:01、HLA-DRB1 * 03:01、HLA-DQB1 * 02:01。硫唑嘌呤DILI显著关联HLA-DR3、HLA-DRB1 * 03:01、HLA-A33:01（最强关联，OR＝5.88）。巯嘌呤DILI显著关联HLA-A11:01、HLA-B37:01。柳氮磺吡啶DILI显著关联HLA-B53:01（AF 0.30 vs 人群对照0.05，OR＝7.8，p＝0.001；vs 其他DILI对照 OR＝15.65，p＝1.23×10^?5）。硫嘌呤类合并分析HLA-DQB1 * 03:03及HLA-B*37:01仍有显著关联。TPMT基因变异未见与硫嘌呤DILI显著相关。结论：特定HLA等位基因可增高相应IBD药物DILI风险，有望辅助风险分层与因果判定。

四、讨论与结论总结

讨论指出：IBD药物DILI约占DILIN高置信度病例5%，最常见为英夫利昔单抗、硫唑嘌呤/巯嘌呤、柳氮磺吡啶；不同药类DILI在潜伏期（生物制剂长、氨基水杨酸短、免疫调节居中）、损伤模式（生物制剂肝细胞型、免疫调节剂胆汁淤积/混合型、氨基水杨酸可肝细胞或胆汁淤积）、黄疸率（免疫调节剂最高、生物制剂最低）及过敏表现（氨基水杨酸类常见皮疹瘙痒）上有特征性差异，有助临床甄别肇事药物。英夫利昔单抗DILI多轻症、预后好，而免疫调节剂尤其原有进展期肝病者可出现重症甚至死亡；相较之下阿达木单抗、维多珠单抗、乌司奴单抗DILI在DILIN中罕见，提示其DILI风险可能低于英夫利昔单抗和柳氮磺吡啶。HLA特定等位基因（英夫利昔单抗：DPB1 * 01:01、B08:01、DRB1 * 03:01等；硫唑嘌呤：DR3、A33:01；巯嘌呤：A11:01、B37:01；柳氮磺吡啶：B*53:01）与相应药物DILI显著关联，支持HLA分型在风险评估与因果评估中的潜在价值。局限性含无法估算各药DILI真实发生率、部分病例缺剂量记录及激素干预未标准化。

结论（Conclusions）：美国DILIN前瞻性研究中约5%的DILI归因于IBD治疗药物，最常涉及英夫利昔单抗、硫唑嘌呤/巯嘌呤及柳氮磺吡啶。不同药物致DILI在临床特征（如潜伏期、损伤模式、黄疸及皮肤表现）上存在差异，可协助判断最可能致病药物并指导预后评估。HLA等位基因分型可能有助于识别个体DILI高风险及支持可疑英夫利昔单抗、硫唑嘌呤/巯嘌呤或柳氮磺吡啶所致DILI的因果判定。