模拟日光光动力疗法与传统光动力疗法治疗轻中度日光性角化病的随机对照试验

《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Simulated daylight versus conventional PDT for mild to moderate actinic keratoses: A randomized controlled trial

　　

背景：传统光动力疗法（conventional photodynamic therapy, C-PDT)采用红光照射是治疗日光性角化病（actinic keratoses, AKs)的有效方法，但治疗过程中疼痛明显。模拟日光光动力疗法（simulated daylight photodynamic therapy, SDL-PDT)可能减轻疼痛，但其疗效尚未得到充分验证。目的：评估SDL-PDT在治疗轻中度AKs方面是否非劣效于C-PDT，并评估疼痛感知、局部皮肤反应及患者偏好。方法：该单中心、非劣效性研究（-8%界值）纳入对称分布的轻中度AKs成人患者，采用分部位设计，一侧给予单次C-PDT治疗，对侧给予单次SDL-PDT治疗，前体药物为5-氨基酮戊酸盐酸盐（5-aminolevulinic acid hydrochloride, ALA)。疼痛采用0-10数字评定量表（numeric rating scale, NRS)评估，患者偏好通过自评问卷记录。随访3个月评估早期治疗失败，1年评估总体清除率。结果：共69例患者的1458处轻中度AKs接受治疗，89.9%的皮损位于面部和头皮，经临床及皮肤镜检查确诊。1年后，SDL-PDT清除率为71.0%，C-PDT为85.3%（p<0.001)，未能证明非劣效性。C-PDT照射时疼痛更重（平均NRS评分6.6)，SDL-PDT较轻（平均NRS评分0.8)（p<0.001)。治疗后1天，98.3%的患者偏好SDL-PDT。结论：SDL-PDT清除率低于C-PDT，但疼痛显著减轻。虽然不支持将其作为AKs的一线治疗，但在共同决策中可考虑用于优先考虑治疗耐受性的患者。

日光性角化病（actinic keratosis, AK）是一种常见的皮肤癌前病变，表现为日光暴露部位皮肤出现粗糙、鳞屑性斑块，部分皮损可进展为皮肤鳞状细胞癌。光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是AK的重要治疗手段，其中传统光动力疗法（conventional PDT, C-PDT）采用红光照射已被广泛应用并证实有效。然而，C-PDT治疗过程中的疼痛问题显著影响患者体验，甚至导致治疗中断。自然日光光动力疗法（natural daylight PDT, DL-PDT）利用自然日光进行照射，可减少疼痛，但存在紫外线辐射暴露风险，且受天气、季节等条件限制。模拟日光光动力疗法（simulated daylight PDT, SDL-PDT）作为一种新兴方法，可在室内可控环境中模拟自然日光，理论上兼具减少疼痛和避免天气依赖的优势，但其长期疗效数据匮乏，缺乏1年随访结果。基于此，研究人员开展了这项随机对照试验，旨在明确SDL-PDT在疗效上是否非劣效于C-PDT，同时全面评估两种方法的疼痛程度、局部皮肤反应及患者偏好，为临床决策提供依据。

该研究的关键技术方法包括：采用单中心、分部位（split-site）设计的随机非劣效性临床试验，每位患者同时接受两种治疗以实现自身对照；样本来源于瑞典哥德堡萨赫尔格雷斯卡大学医院皮肤科门诊的69例轻中度AKs患者；病变评估结合临床检查与皮肤镜（DermLite? DL200 Hybrid或DL4）检查，诊断不确定时行穿刺活检病理确认；SDL-PDT使用Indoor Lux?光照系统提供≥12,000 lux的模拟日光照射2小时，C-PDT采用Aktilite? CL 128灯以37 J/cm²的剂量照射8-9分钟；前体药物统一使用5-氨基酮戊酸盐酸盐（ALA）制剂Ameluz?；主要结局指标为1年病变清除率，次要结局包括NRS疼痛评分、局部皮肤反应评分及患者偏好；统计分析采用Fisher精确检验比较率，Wilcoxon秩和检验进行组间比较，非劣效性分析采用单侧97.5%置信区间（confidence interval, CI）。

**主要结果**

**研究对象与病变特征**

最终69例患者、1458处AKs纳入分析，中位年龄74岁，71.6%为男性，中位每例皮损数为21处（四分位间距14-28）。89.9%的皮损位于面部和头皮，10.1%位于躯干、上肢及手背等部位。8.7%的患者存在免疫抑制状态。

**主要结局：1年总体清除率**

3个月随访时，SDL-PDT组早期治疗失败率为20.8%（160/785），显著高于C-PDT组的8.5%（56/673）（p<0.001）。1年时SDL-PDT组复发68处，C-PDT组复发43处。SDL-PDT的1年总体清除率为71.0%（95% CI: 67.6%-74.1%），C-PDT为85.3%（95% CI: 82.4%-87.8%），两组差异具有统计学意义（p<0.001）。非劣效性分析显示，SDL-PDT相对于C-PDT的绝对风险差为-14.3%（单侧97.5% CI上限为-10.2%），低于预设的-8%非劣效界值，故未能证明非劣效性。

**次要结局：疼痛与局部皮肤反应**

C-PDT照射期间平均NRS疼痛评分为6.6分（范围0-10），SDL-PDT仅为0.8分（范围0-5），差异显著（p<0.001）。82.6%的患者在C-PDT过程中需要喷水缓解疼痛，7例因剧痛暂停照射；SDL-PDT组无患者需喷水，仅2例因个人原因短暂暂停。局部皮肤反应方面，C-PDT组术后各项反应更重：24小时灼热感评分C-PDT组1.37分、SDL-PDT组0.9分；1周时糜烂评分C-PDT组1.86分、SDL-PDT组0.95分，鳞屑评分C-PDT组1.67分、SDL-PDT组0.98分。98.3%的受试者在治疗后24小时表示偏好SDL-PDT。

**讨论**

研究人员在讨论部分首先肯定了研究的核心发现：尽管SDL-PDT在1年清除率上不及C-PDT，但其疼痛显著减轻且患者偏好明确。研究人员指出，既往SDL-PDT研究采用两次治疗间隔1周的方案，3个月清除率达85%-93%，与本研究结果相近，但本研究是首个报道SDL-PDT 1年随访数据的研究。C-PDT在本研究中85.3%的1年清除率高于既往文献报道的53.0%-77.5%，研究人员推测这可能与高操作者 inexperienced、统一治疗方案以及所使用的ALA制剂特性有关。这一发现与研究人员既往关于SDL-PDT versus C-PDT治疗浅表型基底细胞癌的随机对照试验结果一致，即C-PDT疗效优于SDL-PDT。

关于疼痛差异，研究人员注意到C-PDT组有6例患者因疼痛中断治疗而被排除，这可能引入 attrition bias，但分部位设计有效减少了患者层面的混杂。C-PDT疼痛评分略高于既往研究，可能与治疗皮损数量较多（本研究平均11.7处 vs. 文献6.1-6.9处）有关。患者对SDL-PDT的高度偏好（98.3%）是在未告知长期疗效差异前提下获得的，其实际偏好是否因疗效信息而改变尚不确定。

研究人员客观分析了研究优势与局限：随机对照设计、明确方案、充分样本量计算为优势；单中心设计可能限制推广性；复发评估依赖皮肤镜而非组织病理学可能引入不确定性，但皮肤镜诊断AK的敏感性和特异性均超过95%；1年随访丢失率两组平衡且较低（8.0% vs. 8.9%）；SDL-PDT照射剂量以lux为单位标准化程度不及C-PDT的J/cm²精确；疼痛评估为照射结束时点测量，可能低估C-PDT峰值疼痛；分析预设于皮损层面，虽可能存在聚集效应低估，但分部位设计已最小化此问题。

**结论**

SDL-PDT在1年清除率上显著低于C-PDT，但照射期间疼痛显著减轻。本研究提供了有价值的长期随访数据，更长期的复发情况将有待后续分析发表。