综述：系统性硬化症与系统性红斑狼疮关键进展研讨会综述

《Journal of Translational Autoimmunity》：A symposium update on the key perspectives in systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus

　　

2025年12月15日，第四届LBMR-Tim（图卢兹转诊免疫医学实验室）研讨会在法国图卢兹召开，会议聚焦系统性硬化症（SSc）与系统性红斑狼疮（SLE）的研究与管理最新进展。从遗传学视角探讨了两类疾病的病理生理机制，重点关注X染色体TLR7/TLR8位点及干扰素信号通路；细胞层面明确了调节性T细胞（Treg）、耗竭T细胞、巨噬细胞极化及内皮细胞的核心作用。转化研究前沿，欧洲自身免疫标准化倡议（EASI）正推进常规生物标志物在诊断、疾病监测及预后评估中的应用优化；新兴生物标志物在狼疮肾炎（尿sCD163/肌酐比值）、SSc心血管并发症与血管病变（去磷酸化未羧化基质Gla蛋白[dp-ucMGP]、内皮祖细胞）及治疗反应评估（IGRA-PHA检测、蛋白质组学方法）中展现出潜力。治疗领域正经历范式转变，单靶点及多靶点抗体药物、通过嵌合抗原受体（CAR）T细胞清除B细胞或恢复Treg功能以重建免疫调控的细胞疗法均在开发中。此类治疗模式的整合仍需进一步研究，以优化个体化患者选择与管理策略。多学科专家组倡导融合基础科学、转化研究、临床专长与治疗创新的综合路径，推动两类复杂综合征的管理水平提升。

论文主体围绕SSc与SLE的基础机制、转化应用及诊疗进展展开，具体内容如下：

1. 1.
   引言
   第四届LBMR-Tim研讨会以自身免疫性疾病核心议题为定位，2025年会议聚焦SSc与SLE，采用多学科交叉视角，从基础科学、临床实践、生物学特征及治疗策略维度解析两类疾病的关键问题。SSc与SLE存在共同致病基础：遗传易感性可提升家族发病风险，女性高发，终身环境暴露参与发病。两类疾病均存在适应性与先天免疫失调，I型干扰素（IFN）是核心共有致病因子——浆细胞样树突状细胞（pDC）因持续暴露于自身免疫复合物而异常产生I型IFN，其在SSc中与转化生长因子-β（TGF-β）相互作用，在SLE中以I型与II型IFN协同效应为主。慢性抗原刺激驱动扩增环路，导致自身反应性B细胞扩增、效应T细胞耗竭、调节性T细胞（Treg）功能受损，最终引发SSc的自身免疫、血管病变与进行性器官纤维化，以及SLE的皮肤、关节、肾脏、血液、心脏、肺及脑等多器官炎症损伤。基于上述病理框架，目前已开发用于诊断、疾病监测、治疗反应及复发预测的生物标志物；治疗策略遵循诱导缓解（控制炎症、清除致病/自身反应性细胞）联合维持治疗（预防复发、控制组织损伤）的模式，靶向治疗与细胞干预手段正逐步应用于维持阶段。
2. 2.
   病理生理视角
   2.1 遗传易感性
   SLE遗传易感性约为20%-40%，单基因病例占比5%-10%，SSc遗传关联较弱（遗传易感性<5%，单基因病例<1%）。SLE中75%的单基因病例由IFN通路突变导致，涉及胞质核酸传感器（RIG1、IFIH1）、内体传感器（TLR7、TLR8）、调控信号级联、蛋白酶体通路及IFN受体下游组分；此外，狼疮肾炎中抗C1q、抗DNAse1L3自身抗体也可调控IFN通路，而中和性抗IFN自身抗体与患者疾病活动度降低、复发减少相关。全基因组关联研究（GWAS）证实SLE中IFN通路的核心地位，SSc中则同时发现IFN通路、IL-12信号通路及活化T细胞的关联；两类疾病均以HLA位点为主要遗传风险因素（优势比5-8），SSc关联HLA-DRB1 * 11:04、-DPB1 * 13:01、-B08:01等位基因，SLE关联HLA-B08:01～DRBsee03:01及HLA-DRB1 * 15:01～DQA01:02单倍型。目前多基因风险评分的临床转化价值有限，功能遗传学、表观遗传学及表达数量性状位点（eQTL）研究进一步验证了pDC、T淋巴细胞、B淋巴细胞在两类疾病发病中的关键作用。

2.2 性别差异与TLR7

X染色体携带15%的免疫相关基因，其中TLR7、TLR8及TLR信号通路相关基因（TASL、IRAK1、IRF7）是SSc与SLE性别偏倚的重要成因。SLE患者中已发现TLR7功能获得性突变，SSc女性患者则存在TLR7/TLR8位点的双等位基因表达上调。研究人员通过对9885个pDC的单细胞RNA测序发现，SSc患者pDC中存在高IFN特征聚类，且该现象与X染色体失活（XCI）维持缺陷相关：IFN-β介导的自分泌/旁分泌信号环路、转录抑制因子SPEN及长链非编码RNA XIST表达降低，导致失活X染色体上的TLR7/TLR8去抑制表达，进而引发pDC慢性活化与I型IFN过度产生，造成SSc pDC的转录异质性。常见TLR7变异（rs3853839、rs2302267）可通过调控TLR7表达水平影响幼年SLE易感性，并与疾病活动度及临床表现相关，其与TLR7位点SNP（rs3853839、rs179008）的连锁不平衡、与X连锁IRAK1 rs1059702的上位效应进一步增强了致病作用。

2.3 Treg在自身免疫中的核心作用

调节性T细胞（Treg）是免疫稳态的核心调控者，其功能障碍是自身免疫发病的关键环节。基于FoxP3/CD45RA表达谱，CD4⁺T细胞中的Treg可分为三个功能亚群：初始调节性T细胞（nTreg；FoxP3低表达、CD45RA阳性）、效应调节性T细胞（eTreg；FoxP3高表达、CD45RA阴性）、不稳定非调节性T细胞（uTreg；FoxP3低表达、CD45RA阴性）。SLE发病前及复发期，uTreg亚群扩增伴随eTreg减少；体外与体内研究证实，CD3/CD28/IL-2慢性刺激可诱导uTreg增殖，联合表观遗传药物、mTOR抑制剂及高剂量糖皮质激素可促进uTreg向eTreg转化，恢复调控功能。SSc患者发病初期即存在eTreg数量不足，疾病进展后nTreg与eTreg均出现功能受损。Treg细胞治疗的难点在于体外扩增足够数量且功能稳定的Treg，目前策略包括自体CAR-Treg构建、小分子药物联合自体eTreg扩增、低剂量IL-2诱导效应T细胞向eTreg转化，但仍受限于扩增效率与药理局限性。

1. 3.
   转化研究视角
   3.1 诊断
   SSc现行分类标准采用积分制，总分≥9分即可确诊，其中3分来自SSc特异性自身抗体（抗着丝粒抗体、抗拓扑异构酶I/抗Scl70抗体、抗RNA聚合酶III抗体）。尽管HEp-2细胞间接免疫荧光法（IFA）检测抗核抗体（ANA）非SSc分类强制要求，但因其在SSc中阳性率达90%-95%，且与ICAP定义的AC-3（抗着丝粒抗体）、AC-29（抗拓扑异构酶I抗体）、AC-4/5（核斑点型）、AC-8/9/10（核仁型）染色模式存在明确关联，仍被强烈推荐。SLE分类标准要求ANA滴度≥1:80（首选HEp-2细胞法）为入组前提，累计≥10分（7项临床标准+3项免疫学标准）可确诊：抗磷脂抗体计2分，补体C3和/或C4降低计3或4分，抗dsDNA和/或抗Smith（Sm）抗体计6分。ANA染色模式可提升SLE诊断特异性，仅AC-1（均质型）、AC-31（细颗粒斑点型）、AC-5（粗颗粒斑点型）、AC-13（PCNA样型）与SLE相关；抗dsDNA抗体检测需满足SLE特异性≥90%，克里西达荧光试验（CLIFT）特异性>95%但敏感性仅30%-60%，联合抗dsDNA与抗染色质（Chr）抗体检测可将SLE特异性提升至90%，优于单独检测（抗Chr抗体特异性52%、抗dsDNA抗体特异性29%）。

3.2 随访监测

SSc与SLE患者治疗后仍可能出现疾病活动波动与复发，进而导致器官损伤、发病率与死亡率升高。ANA、可提取核抗原（ENA）抗体（抗Scl70、抗着丝粒、抗Sm、抗SSA/Ro60抗体）、抗磷脂抗体在随访中无明确应用价值：SSc患者上述指标呈稳定高表达，与疾病活动度无关；SLE患者ANA滴度波动与疾病活动度相关性弱，染色模式变化仅反映对应抗体水平改变。SLE疾病活动监测推荐联合抗dsDNA抗体、抗Chr抗体与补体C3/C4：抗dsDNA/Chr抗体双阳性患者疾病活动度与抗体水平、C3消耗显著相关，可用于复发预测与治疗反应评估；单阳性与血清阴性患者的抗体水平不受疾病活动、复发及治疗的动态影响。此外，遗传与表观遗传特征可作为SLE疾病轨迹预测工具：单基因SLE与远期神经精神受累及器官损伤累积相关，非洲/加勒比及亚洲患者SLE相关基因总体变异程度与发病年龄呈负相关，特定TLR7 SNP可影响疾病严重度与治疗反应；Aicardi-Goutières综合征（AGS）中IFN相关基因的DNA甲基化差异与神经精神症状严重度相关，提示表观遗传特征可用于表型预测与个体化治疗指导。

3.3 新型生物标志物

3.3.1 SSc血管生物标志物

血浆dp-ucMGP是SSc心血管事件、间质性肺疾病（ILD）、肺动脉高压（PAH）及死亡风险的预测标志物，可反映维生素K缺乏与血管钙化状态：早期SSc患者dp-ucMGP水平高于对照，随访期间保持稳定，无法用于监测心血管病变进展；dp-ucMGP与抗拓扑异构酶I抗体独立预测ILD发生；其水平与T细胞耗竭标志物可溶性PD1、可溶性LAG3正相关。前列环素E1类似物治疗SSc相关雷诺现象的研究显示，基线循环内皮祖细胞（EPC）数量显著降低，治疗后可恢复至健康对照水平，提示EPC可作为血管修复预后标志物，指导药物选择。

3.3.2 尿可溶性CD163与狼疮肾炎

肾活检仍是狼疮肾炎（LN）治疗决策的金标准，传统随访指标（蛋白尿、抗dsDNA抗体、补体C3）对缓解与复发的预测价值有限。可溶性CD163（sCD163）由促炎及促纤维化M2巨噬细胞脱落，尿sCD163/肌酐比值（usCD163/Cre）与肾脏疾病活动度正相关：治疗后usCD163/Cre低于520 ng/mmol可在治疗3个月时识别应答者，早于尿蛋白/肌酐比值（PCR）的12个月判断节点；高于1200 ng/mmol可识别随访期间的无应答者。该标志物的局限性包括：肾病综合征（PCR>3 g/g）时可因血液中sCD163转位出现假阳性，脓尿时M2巨噬细胞污染可通过离心储存尿液规避，无法区分增殖型与非增殖型LN、无法评估组织慢性化程度，且阈值需根据检测方法校准。其优势在于室温稳定1周，-20℃储存多年可耐受4次冻融循环。

3.3.3 II型干扰素

SLE中pDC受自身反应性免疫复合物刺激产生I型IFN，同时II型IFN-γ发挥核心致病作用：临床前阶段IFN-γ活性首先升高，早于自身抗体检出，诊断时I型IFN水平上升；病程中IFN-γ活性波动与疾病活动度、自身抗体产生相关，I型IFN特征相对稳定。I型IFN升高与黏膜皮肤症状、抗SSA/Ro60抗体相关，IFN-γ活性升高与关节炎、狼疮肾炎相关。研究人员采用未刺激全血IFN-γ释放试验（IGRA-nil，检测基础自然杀伤细胞分泌）与植物血凝素（PHA）刺激的IGRA-PHA试验（检测效应T细胞分泌能力）评估SLE患者IFN-γ水平：IGRA-nil升高联合IGRA-PHA分泌能力下降可有效区分活动期与缓解期SLE，IGRA-PHA的效能优于IGRA-nil（AUC 0.85 vs 0.72）；IGRA-PHA值<1.6 IU/mL与达到缓解的时间延长相关，正常IGRA-PHA值是SLE达到DORIS无临床活动标准的独立预测因子，且其损伤不受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗影响，与活动期SLE终末耗竭T细胞相关。

1. 4.
   治疗视角
   4.1 SLE与SSc的IFN靶向治疗
   SLE的IFN阻断治疗已取得显著进展，抗IFNAR1单抗anifrolumab完成III期临床试验，获FDA与EMA批准用于中重度SLE，可减少疾病活动与复发，助力糖皮质激素减量；靶向pDC的BDCA2单抗litifilimab、IFNAR1相关激酶Tyk2抑制剂deucravacitinib等处于I/II期研究阶段。临床实践显示，anifrolumab作为附加治疗可在1-2个月内改善急性与亚急性皮肤型红斑狼疮（CLE）皮损，对慢性盘状CLE与脂膜炎也有获益，但残留损害持续存在；其可减少糖皮质激素用量，未发现严重感染，缓解后可延长给药间隔至12周。SSc的anifrolumab治疗正处于III期DAISY试验阶段，前期I期研究证实其可早期抑制IFN信号、调控T细胞活化、上调III型胶原降解标志物，安全性良好。

4.2 SSc当前与未来治疗

EULAR推荐SSc治疗根据器官受累情况选择血管扩张剂、免疫抑制剂与生物制剂，强调早期弥漫型SSc需早诊早治以延缓不可逆组织损伤。现有方案覆盖免疫失调、血管异常与纤维化进程调控：利妥昔单抗（抗CD20单抗）、贝利尤单抗（抗BAFF单抗）用于B细胞靶向治疗，托珠单抗（抗IL-6受体单抗）、Janus激酶抑制剂靶向促纤维化细胞因子通路，尼达尼布（酪氨酸激酶抑制剂）用于ILD纤维化调控，血管通路调节剂也在探索中；严重难治性病例可考虑造血干细胞移植或肺移植，但移植后早期死亡率较高。FcRn抑制剂已获批用于全身型重症肌无力，可通过加速（自身）抗体降解为SSc与SLE治疗提供新方向，目前相关临床试验正在进行中。

4.3 从双特异性抗体到CAR-T细胞的未来疗法

鉴于B细胞在两类疾病中的核心作用，CD19或BCMA靶向CAR-T细胞、双特异性单抗等强效B细胞清除疗法正在开发中，疗效长于传统抗CD20药物。SLE的CAR-T治疗流程包括白细胞分离术、体外效应T细胞扩增与基因修饰、回输前淋巴清除化疗；CD19 CAR-T靶向初始、记忆、早期及短寿浆细胞，BCMA CAR-T靶向记忆B细胞及短寿、长寿浆细胞（后者与持续自身抗体产生及疫苗反应下降相关）。复发难治性SLE患者接受CAR-T治疗后，89%达到低疾病活动度（LLDAS），70%实现临床与血清学缓解；双特异性单抗BCMAxCD3 teclistamab也可诱导难治性SLE缓解。进展性重症SSc患者接受自体CD19 CAR-T治疗后，器官纤维化进展停止，安全性良好；异体CD19 CAR-T、诱导多能干细胞来源的双靶点CD19/BCMA CAR自然杀伤细胞、CD3xCD19双特异性单抗也显示出临床与血清学获益。CAR-T治疗的不良反应包括细胞因子释放综合征（56%为1-2级）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（3%为1-4级）、局部免疫效应细胞相关毒性综合征（70%发生于回输后30天内），可通过糖皮质激素与托珠单抗管理；长期不良反应包括血细胞减少、低丙种球蛋白血症（45%）、严重感染（8%），需静脉免疫球蛋白替代与感染预防。此类疗法的临床应用需综合考量患者年龄、性别、治疗依从性、疾病活动度、严重程度、进展速度、既往治疗线数、药物制备周期（自体CAR-T需3-5周）、急性毒性管理能力、长期感染防控资源及药物成本等因素，制定个体化选择策略。

1. 5.
   结论与展望
   研讨会专家组提出以下建议：对幼年与成人SLE患者进行基因检测，指导个体化治疗与管理；开展大样本多中心研究，在代表性队列与疾病对照中验证常规生物标志物的诊断效能；新兴生物标志物需与现有指标头对头比较后再纳入临床常规；构建战略框架以纳入患者参与双特异性抗体与细胞疗法的临床试验。未来需持续融合基础、转化与临床研究，推动两类复杂自身免疫病的管理升级。

资助声明：本次研讨会由阿斯利康、梅里埃、Clinisys、Euroimmun（Revity）、QuidelOrtho、GSK、赛诺菲支持，法国狼疮协会参与协作。

作者贡献：Yves Renaudineau负责概念化、初稿撰写；Christian M. Hedrich、Jean-Charles Guery、Jan Damoiseaux、Mathieu Fusaro负责初稿撰写；Makoto Miyara、Luc Mouthon、Gregory Pugnet、Stanislas Faguer、Antoine Delpuech、Julie Bellière、Laurent Sailler、Bénédicte Puissant负责文稿审阅与编辑。