肾脏相关性状多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）的范围综述（Scoping Review）

《Kidney International Reports》：Scoping Review of Polygenic Risk Scores in Kidney-related traits

　　

摘要（Abstract） 引言（Introduction）：大规模全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）已鉴定出众多与疾病及性状相关的位点，使得能够捕捉变异累积效应的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）或遗传风险评分（Genetic Risk Score, GRS）得以开发。尽管此类评分已在肾脏病学中有所应用，但尚未有综述对其实施或性能进行系统评估。本研究旨在总结目前与肾脏性状及疾病相关的PRS及GRS研究现状。方法（Methods）：截至2025年4月，研究人员遵循范围综述（Scoping Review）的PRISMA-ScR指南，检索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science中的同行评审文献及预印本。纳入标准为开发或评估肾脏相关性状PRS/GRS的研究，并提取研究特征、评分构建方法及性能指标等数据。结果（Results）：初检1947条记录，最终104篇符合纳入标准，涵盖129个独特评分或评估。研究最多的性状为慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD, n=43）和估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR, n=18）。其余结局如蛋白尿（albuminuria）、eGFR下降斜率（eGFR slope）、终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）、急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）及CKD特定亚型亦有少量研究。主要挑战包括：人群祖源（ancestry）严重失衡（以欧洲裔为主）、CKD增量预测效能有限，以及衍生性状（derivation trait）与评估结局不匹配。结论（Conclusion）：现有证据表明肾脏病学中PRS/GRS的临床实用性具情境依赖性（context-dependent）。提升人群多样性、完善表型定义及方法学标准化是增强其转化潜力的关键。

《肾脏相关性状多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）的范围综述》——发表于Kidney International Reports

一、研究背景与立项依据

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）及肾脏相关实验室指标如估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）和蛋白尿受遗传与环境因素共同影响。全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS）已发现大量与肾功能及CKD相关的位点。多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS），广义上也涵盖仅含达到全基因组显著性阈值位点的遗传风险评分（Genetic Risk Score, GRS），可通过聚合大量单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）的效应来估计个体对复杂性状或疾病的遗传易感度。尽管PRS在心血管等领域已有范围综述，肾脏病学领域尚缺乏系统性梳理。目前大多数GWAS基于欧洲裔人群，将PRS外推至其他人群时预测准确性可能下降；此外CKD的PRS增量预测价值、衍生表型与验证结局不匹配等问题均待阐明。因此，研究人员开展此项范围综述以全面描绘肾脏领域PRS研究现状、方法学特征及存在的障碍，为精准肾脏病学（precision nephrology）提供参考。

二、主要关键技术方法概述

研究人员于2025年4月按PRISMA-Scoping Review（PRISMA-ScR）指南，系统检索PubMed、Embase、Scopus及Web of Science数据库中关于肾脏相关性状（CKD、急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）、终末期肾病（End-Stage Kidney Disease, ESKD）、eGFR、蛋白尿等）PRS/GRS开发的文献。由两名研究者独立筛选题目、摘要及全文，分歧由第三名研究者仲裁。提取内容包括引文信息、PRS底层GWAS衍生队列细节、PRS计算方法（clumping and thresholding（C+T）、贝叶斯连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）感知法如LDpred与PRS-CS、惩罚回归如lasso与elastic net等）、验证队列人群祖源（ancestry，分欧洲（European, EUR）、东亚（East Asian, EAS）、非洲（African, AFR）、南亚（South Asian, SAS）、混血美洲（Admixed American, AMR）五大超级人群）、PRS性能指标（比值比（Odds Ratio, OR）、风险比（Hazard Ratio, HR）、β系数、受试者工作特征曲线下面积（Area Under the receiver operating characteristic Curve, AUC）/C统计量、净重分类改善指数（Net Reclassification Improvement, NRI）、综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement, IDI）等）。因研究设计及人群异质性大，未进行荟萃分析（meta-analysis），采用叙述性综合（narrative synthesis）。

三、研究结果

文献检索与研究筛选（Literature Search and Study Selection）

初筛1947条记录，去重后经题目摘要及全文筛选，追加通过参考文献追溯的6篇，最终纳入104项研究，报告129次PRS分析。PRISMA流程图记录了筛选与排除过程。

纳入研究特征（Characteristics of Included Studies）

129个PRS分析来自104篇文献，多数（n=90）发表于2019年后。PRS衍生GWAS样本量517至1,159,871人不等。衍生队列祖源以欧洲裔最多（n=40），其次为跨所有超级人群（n=15）和东亚（n=11）；验证队列亦呈同样分布（欧洲49、东亚8、跨人群6）。仅35项研究衍生与验证为相同祖源，69项为不同祖源。评估结局最常见为CKD（n=43）及eGFR连续值（n=18），其次为IgA肾病（n=9）、膜性肾病（Membranous Nephropathy, MN, n=7）、糖尿病肾脏病（Diabetic Kidney Disease, DKD, n=6）、ESKD（n=7）、AKI（n=5）等。部分研究用eGFR的GWAS衍生的PRS去预测新发CKD或ESKD，存在衍生表型与目标表型不匹配。PRS所含变异数从不足10个至数十万不等，近期研究多采用加权计算。少数研究将APOL1风险等位基因纳入评分或作为协变量校正。PRS构建方法：C+T法23项，贝叶斯LD感知法12项，惩罚回归4项，63项基于已知报道变异集合；仅18项明确报告参数调优（多为网格搜索）。性能评估多用OR/HR或AUC，仅5项报告NRI/IDI。

肾脏相关多基因或遗传风险评分（Kidney-related polygenic or genetic risk scores）

研究人员列举代表性PRS：eGFR（Zhou 2023，跨族及欧裔GWAS衍生，在混血美洲人群中验证显示β显著）、蛋白尿/尿白蛋白肌酐比（Urine Albumin-to-Creatinine Ratio, UACR）（Rashkin 2021，跨族GWAS，在非裔（African ancestry, AFR）验证HR显著）、eGFR下降（Gorski 2021，跨族GWAS，在欧洲验证CKDi₂₅OR显著）、CKD（Zhang 2023，跨族GWAS，HR高危vs低危显著）、ESKD/肾衰竭（Collins 2025，eGFR及eGFR快速下降GWAS衍生，在混血美洲及欧洲验证OR显著）、AKI（Gorski 2022，eGFR/cystatin C下降GWAS衍生，最高vs最低5% GRS组OR显著）。

PRS for kidney-related laboratory measures（肾脏相关实验室指标的PRS）

—eGFR：18项研究，多数以eGFR的GWAS为衍生数据，衍生队列多欧裔但也有非欧裔；12/14项性能评估研究显示PRS与基线eGFR显著相关，个别在非裔无效但在混血美洲人群有效，肌酐与胱抑素C（cystatin C）计算结果相似。

—UACR（尿白蛋白肌酐比）：11项研究，多数以UACR/albuminuria GWAS为衍生数据，7项衍生为欧裔；5项显示显著关联，使用CKD或eGFR为衍生数据者多无效用。

—eGFR decline（eGFR下降/斜率）：10项研究，后期研究多用eGFR斜率或下降的GWAS衍生；7/9项评估显示PRS与至少一项相关结局显著关联，以二分类快速下降终点更易检出，连续eGFR斜率未见显著关联报道。

PRS for kidney-related conditions（肾脏相关疾病的PRS）

—CKD：43项研究报道PRS与CKD关联，36项新建PRS中18项基于eGFR的GWAS汇总统计、17项基于CKD/kidney dysfunction汇总统计；34/35项性能评估显示PRS与新发CKD显著相关，调整年龄性别及临床因素后OR升高。AUC约0.5–0.6至>0.7，不含临床协变量者偏低。仅4项研究显示加入PRS后AUC较单纯临床模型提高，8项未见增量。CKD特定亚型（IgA肾病、MN、DKD）AUC较高且联合PRS多优于单纯临床模型。

—ESKD（终末期肾病）：7项研究，无一项以ESKD本身GWAS为衍生数据（多源自eGFR或eGFR下降GWAS）；4项（2022年后发表）报道PRS与ESKD显著关联，未评估ESKD的AUC。

—AKI（急性肾损伤）：5项研究，仅1项以AKI GWAS为衍生（样本小），其余用eGFR/eGFR下降GWAS；仅2项（非术后AKI）报道显著关联，术后AKI研究未见显著关联。

Others（其他）

含全因死亡、腹膜透析、肾移植、肾结石（nephrolithiasis）、狼疮肾炎（lupus nephritis）、先天性肾输尿管膀胱畸形（Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, CAKUT）等共13项。

四、讨论与结论总结

讨论指出四大核心问题：（1）表型覆盖不均——CKD与eGFR研究多，ESKD及eGFR斜率研究少，缺乏针对进展期CKD和ESKD的GWAS限制PRS开发；（2）衍生性状与目标结局错配——ESKD无自身GWAS衍生的PRS，用eGFR衍生可能低估真实预测力；（3）祖源失衡严重——欧洲裔主导，非洲、拉美等欠代表，跨祖源应用致预测力下降，需扩大非欧GWAS、开发祖源特异/跨祖源PRS及外部验证；（4）方法学异质性强——构建算法（C+T、贝叶斯LD感知、惩罚回归）、调参策略及性能评价指标不统一，阻碍比较与复现，需标准化报告与基准测试。此外，高效应变异如APOL1 G1/G2风险等位基因应分层建模而非简单并入常规PRS。PRS对宽泛定义的CKD增量判别力有限，但对生物学更均一的CKD亚型（IgA肾病、DKD、MN）显示更好预测增益。AUC仅反映判别能力，NRI与决策曲线分析可补充临床效用的评估，但当前极少被采用。PRS临床转化需改进多样性、表型定义及方法标准化。

结论（Conclusion）：

研究人员识别出104项肾脏病学相关PRS研究，主要集中于CKD和eGFR，针对ESKD等临床重要表型数据有限。祖源失衡与表型错配仍是关键挑战。PRS的临床实用性具情境依赖性——对宽泛定义的CKD增量价值有限，但对特定疾病亚型及早筛风险分层更具前景。虽尚不能作为独立临床工具，但整合入既定临床危险因素模型可提供额外信息。提升人群多样性、完善表型定义与方法学标准化对推动精准肾脏病学中PRS的转化至关重要。