IgA肾病中时间更新血尿与肾脏疾病进展的关系(Time-updated Hematuria and Kidney Disease Progression in IgA nephropathy)

《Kidney International Reports》：Time-updated Hematuria and Kidney Disease Progression in IgA nephropathy

　　

摘要：血尿是IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)的标志性特征，但由于存在时间依赖性混杂及缺乏标准化截断值，其对肾脏结局的长期影响尚未明确。本研究评估了血尿纵向变化与IgAN肾脏疾病进展之间的关联。研究人员纳入1771例经肾活检证实的IgAN患者，将血尿分为四组：<10、10~<20、20~<100和≥100 RBC/μL。主要终点为复合肾脏结局(eGFR下降≥40%或肾衰竭)。采用常规Cox比例风险模型评估基线血尿，采用边缘结构模型(marginal structural models, MSMs)评估时间更新(time-updated)血尿，以校正时间依赖性混杂因素及临床参数的波动。中位随访48个月期间，487例(27.5%)患者发生主要终点。完全校正的基线Cox模型显示基线血尿与主要终点无显著关联；与之相反，MSMs显示时间更新血尿≥100 RBC/μL与进展风险增加显著相关(HR=1.53; 95% CI, 1.14–2.06)。该不良影响在基线估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<60 mL/min/1.73m2及基线尿蛋白≥0.5 g/d的亚组中尤为明显。即使在eGFR<60 mL/min/1.73m2亚组中，中度时间更新血尿(20~<100 RBC/μL)也与风险显著升高相关(HR=1.89; 95% CI, 1.33–2.72)。结论：持续性血尿≥100 RBC/μL可作为有价值的风险分层标准，尤其对于已存在肾功能损害或未控制蛋白尿的患者，其进展风险显著放大。

《IgA肾病中时间更新血尿与肾脏疾病进展关系的队列研究》论文解读

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）及终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）的重要病因。血尿（包括肉眼血尿与无症状镜下血尿）是IgAN的典型临床表现，70%～100%的患者可出现，既往部分研究表明血尿的持续程度与严重程度可能是肾脏不良预后的独立预测因子，血尿转归还可反映治疗获益。然而在临床实践中，血尿长期未被充分重视，未纳入近年KDIGO指南及多中心临床试验的评估指标，原因包括：缺乏标准化的血尿测量方法与公认的临床截断值、血尿存在日内及随访期波动、传统生存分析无法妥善处理随访过程中随时间变化的混杂因素（time-dependent confounders，如eGFR、蛋白尿、降压及免疫抑制剂使用既受前期血尿影响又影响后续血尿水平，形成因果交织）。单点测定的基线血尿能否预测远期预后也存在争议。为填补上述知识缺口，北京大学第一医院肾内科研究人员依托大型前瞻性观察队列，采用因果推断方法——边缘结构模型（marginal structural models, MSMs）分析时间更新血尿与IgAN肾脏进展的关联，以明确血尿动态变化对预后的影响及高危阈值。该研究发表于《Kidney International Reports》。

主要关键技术方法概述

研究人员开展了一项前瞻性观察性队列研究，纳入2003年1月至2024年6月于北京大学第一医院就诊且经肾活检证实的成人原发性IgAN患者，排除继发性IgAN、基线eGFR<20 mL/min/1.73m²、缺失基线病理资料及随访数据不足以进行时间变量分析者，最终入组1771例。血尿（红细胞数，RBC/μL）由Sysmex UF系列全自动尿沉渣分析仪（荧光流式细胞术）测定，按<10、10～<20、20～<100、≥100 RBC/μL分层，分别作为基线暴露与时间更新暴露（每6个月更新）。主要终点为复合肾脏结局：基线eGFR下降≥40%或出现ESKD（eGFR<15 mL/min/1.73m²、开始透析或肾移植）。基线协变量（年龄、性别、BMI、白蛋白、尿蛋白、eGFR、平均动脉压mean arterial pressure MAP、糖尿病史、牛津分型MEST-C评分）及时间依赖性协变量（白蛋白、尿蛋白、eGFR、MAP、肾素-血管紧张素系统抑制剂renin-angiotensin system inhibitors RAS inhibitors、其他降压药、羟氯喹、SGLT-2抑制剂、糖皮质激素、其他免疫抑制剂）予以记录。分别采用传统Cox比例风险模型分析基线血尿，采用加权MSMs（计算稳定逆概率-of-暴露权重及逆删失概率权重inverse probability of censoring weights IPCW，权重在1%和99%分位数处截断）分析时间更新血尿，校正相应混杂因素。竞争风险死亡采用Fine-Gray模型，亚组分析按性别、年龄(<40/≥40岁)、基线尿蛋白(<0.5/≥0.5 g/d)、基线eGFR(<60/≥60 mL/min/1.73m²)分层并行交互作用检验。缺失基线数据用链式方程多重插补，纵向随访连续缺失用末次观测值结转法（last observation carried forward LOCF）。

研究结果

Baseline Characteristics（基线特征）

1771例患者中位年龄36岁（IQR 29–45），男性占50.1%，中位基线eGFR 74.2 mL/min/1.73m²（IQR 49.8–99.0），中位尿蛋白1.28 g/d（IQR 0.66–2.34）。按基线血尿分层：<10 RBC/μL组131例，10～<20 RBC/μL组160例，20～<100 RBC/μL组608例，≥100 RBC/μL组872例。基线血尿越高组越年轻、eGFR越好、尿蛋白更高、新月体（C1）比例更高，且更常接受糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗。

Adverse Kidney Event according to Baseline Hematuria Categories（不同基线血尿分级的不良肾脏事件）

中位随访48个月（IQR 30–78），总人年8932.1，487例（27.5%）发生复合肾脏终点。各基线血尿组事件发生率分别为47.8、55.9、54.8、55.1例/1000人年，累积发病率无显著差异（P=0.8）。提示单次基线血尿水平不能预测远期肾脏进展风险。

Hematuria and the Risk of Kidney Disease Progression（血尿与肾脏疾病进展风险）

传统Cox模型校正基线协变量后，以<10 RBC/μL为参照，各基线血尿组HR分别为1.14(0.73–1.79)、1.09(0.74–1.59)、1.11(0.76–1.61)，均无统计学意义。而MSMs分析时间更新血尿显示：与<10 RBC/μL相比，10～<20 RBC/μL组HR=0.88(0.63–1.22)，20～<100 RBC/μL组HR=1.19(0.93–1.53)，≥100 RBC/μL组HR=1.53(95% CI, 1.14–2.06)，趋势P=0.003。表明只有持续存在的高级别时间更新血尿（≥100 RBC/μL）显著增加肾脏进展风险。

Subgroup Analyses（亚组分析）

交互作用检验显示基线eGFR（P_交互<0.001）与基线尿蛋白（P_交互<0.001）修饰时间更新血尿与预后的关联，性别（P=0.881）与年龄（P=0.567）无交互作用。在基线尿蛋白≥0.5 g/d者中，时间更新血尿≥100 RBC/μL的HR=1.67(1.22–2.27)；尿蛋白<0.5 g/d者无此关联。在基线eGFR<60 mL/min/1.73m²者中，即便中度时间更新血尿（20～<100 RBC/μL）亦显著升高风险（HR=1.89; 95% CI, 1.33–2.72）；而eGFR≥60组各血尿等级均无显著风险增加。说明已有肾功能受损或显著蛋白尿的IgAN患者，持续性中-重度血尿的危害被放大。

讨论与结论总结

讨论部分指出，本研究通过大样本纵向随访及MSMs校正时间依赖性混杂，阐明单次基线血尿不足以预测IgAN远期预后，但持续高等级时间更新血尿（≥100 RBC/μL）是疾病进展的独立危险因素，且在基线eGFR降低或尿蛋白≥0.5 g/d人群中风险效应增强。机制上，IgAN活动性血尿反映肾小球炎症及糖基化缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）介导的致病免疫复合物沉积致滤过屏障损伤，红细胞穿越受损屏障后在肾小管释放血红蛋白与铁，诱发氧化应激、细胞毒及足细胞凋亡；已有肾单位储备下降或合并蛋白尿（可激活补体、趋化因子及炎性细胞浸润促纤维化）的患者对此叠加损伤更敏感。新型靶向药（如补体因子B抑制剂iptacopan、APRIL/BAFF抑制剂sibeprenlimab及atacicept）已在临床试验中被证实可减少血尿，佐证血尿作为疾病活动度及治疗反应标志的价值。局限性包括单中心观察性设计潜在残余混杂、新兴靶向药物使用少故无法评估其对血尿-预后关系的影响、长期随访中尿分析仪换代可能引入轻微测量变异（研究已用分层分类减小偏差）、以亚洲人群为主外推需谨慎。

结论（翻译）

本研究发现，持续性血尿≥100 RBC/μL可能是IgAN肾脏疾病进展的关键且独立的预测因子，尤其在基线肾功能受损（eGFR<60 mL/min/1.73m²）或蛋白尿未控（≥0.5 g/d）的患者中危害更为显著。结果强调了对IgAN患者进行持续血尿监测的临床价值，并提示在高危人群中实现血尿转阴/缓解应作为重要的治疗目标之一。