用于妊娠相关慢性肾脏病进展的PREDICT工具

《Kidney International Reports》：PREDICT Tool for Pregnancy-Associated Chronic Kidney Disease Progression

　　

摘要：建议对所有慢性肾脏病(CKD)个体进行孕前咨询，以讨论潜在的不良结局，但目前尚无工具可用于估计个体风险。研究人员旨在开发和外部验证两个预测模型，分别对应CKD个体与医疗专业人员共同优先关注的结局：主要结局为产后12个月内估算肾小球滤过率(eGFR)降低≥25%或启动肾脏替代治疗(KRT)的概率；次要结局为小于胎龄儿(<3rd百分位)婴儿和/或早产(<34周)的概率。开发队列使用了国家罕见肾病登记库(National Registry of Rare Kidney Disease)、英国肾脏登记库(UK Renal Registry)和NHS医院事件统计(Hospital Episode Statistics)的关联数据。纳入标准为受孕前24个月内eGFR<90 ml/min/1.73m2且在1997–2021年间分娩的个体。验证队列包括：(i)安大略妊娠队列(Ontario Pregnancy Cohort，2007–2022)；(ii)三项英国妊娠-CKD研究(2010–2018)。候选预测变量选自已知危险因素选取。研究人员与CKD个体共同确定了具有临床意义的切点。开发队列包括746名女性（孕前中位eGFR为58 mL/min/1.73m2）；验证队列分别包括6974名和380名女性。为主要结局和次要结局选定的最优切点分别为0.15（灵敏度90%，阴性预测值(NPV)85%）和0.10（灵敏度90%，NPV 80%）。外部验证显示主要结局具有较高校验灵敏度和NPV。尽管因终点不同可比性有限，肾脏衰竭风险方程(Kidney Failure Risk Equation, KFRE)预测（2年）的风险低于PREDICT模型（1年）（中位风险1.4%对48%）。结论：研究人员利用同期队列开发了高性能模型，可预测CKD个体的不良肾脏及新生儿结局。个体化妊娠风险评估工具可支持未来父母和医疗专业人员做出知情选择。

研究背景：慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在育龄女性中的患病率在不同收入水平国家可达6%至12%，且呈上升趋势。目前指南虽推荐对CKD个体进行孕前咨询，以讨论肾功能加速下降、子痫前期、小于胎龄儿（small-for-gestational-age，SGA）婴儿、早产等不良母婴结局风险，但现实中缺乏能够准确估计妊娠相关CKD进展及不良新生儿结局的预测工具。临床决策时常依赖陈旧小样本队列证据，无法反映当前肾病、产科及新生儿科的诊疗水平，导致部分女性被不当劝阻妊娠，而另一部分高危个体未能得到分层管理与针对性干预。为此，研究人员开发并在国际队列中外部验证了两个预测模型（PREDICT工具），分别用于估计产后12个月内eGFR降低≥25%或启动肾脏替代治疗（kidney replacement therapy，KRT）的概率，以及SGA（<3^rd百分位）婴儿和/或早产（<34周）的复合概率，结局由CKD患者与医疗人员共同选定。该研究论文发表在《Kidney International Reports》。

关键技术方法：研究人员采用开发队列源自英国三家数据库关联数据，即国家罕见肾病登记库（National Registry of Rare Kidney Disease，RaDaR）、英国肾脏登记库（UK Renal Registry，UKRR）和NHS医院事件统计（Hospital Episode Statistics，HES），纳入受孕前24个月内eGFR<90 mL/min/1.73m²且1997–2021年间分娩者，排除受孕时已透析、住院测eGFR及缺失前后eGFR者；外部验证使用加拿大安大略妊娠队列（Ontario Pregnancy Cohort，2007–2022，基于行政健康数据库）和三项英国前瞻性CKD妊娠队列（2010–2018）。候选预测变量选自已知危险因素，eGFR按CKD-EPI 2009（英国）或2021（安大略）无 ethnicity校正计算，蛋白尿分为正常、中度、重度，高血压与糖尿病依据ICD编码或原发病因确定；缺失数据对主要结局用链式方程多重插补（200次），次要结局因缺失少行完整病例分析；建模先单变量logistic回归与线性检验，再全变量多变量logistic回归并行后向消除（保留p<0.10），按TRIPOD声明开展开发与验证，性能用AUROC、Nagelkerke R²、Brier评分、校准截距/斜率及灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）评估，切点由患者与临床人员共选以优先保障灵敏度与NPV。

研究结果：

Introduction：研究人员通过背景阐述指出CKD育龄女性面临生育意愿与肾功能进展、不良新生儿结局风险间的平衡难题，目前无可靠预测工具支持个体化风险沟通、妊娠时机优化与分层监护，故有必要开发共同选定结局的预测模型。

Methods：研究人员描述开发队列来自RaDaR、UKRR、HES关联，时限1997–2021，受孕前24个月内eGFR<90 mL/min/1.73m²且分娩者纳入，排除受孕时透析等；验证队列为安大略妊娠队列（2007–2022，行政数据库）和三项英国CKD妊娠前瞻性研究（2010–2018）。结局由问卷（Modified Perception of Pregnancy Risk Questionnaire）在90名CKD女性和73名医疗人员中共同选定：主要结局为产后6周至12个月内eGFR较孕前中位值降低≥25%或启动KRT；次要结局为早产（<34周）和/或SGA（<3^rd百分位，INTERGROWTH-21标准）。候选预测变量包括 maternal age、孕前eGFR、蛋白尿（uACR/uPCR分为正常、中度、重度）、肾移植史、糖尿病、高血压、产次、原发肾病病因等；eGFR用CKD-EPI无 ethnicity校正；缺失数据对主要结局行多重插补（200次，预测均值匹配与logistic回归），次要结局用完整病例；建模遵循TRIPOD，单变量筛选后多变量logistic回归加后向消除（p<0.10保留），检验线性与共线（VIF），性能评估用AUROC、Nagelkerke R²、Brier、校准截距/斜率及灵敏度、特异度、PPV、NPV；切点由CKD女性、 nephrologists、obstetricians等选定以高灵敏度、高NPV优先；外部验证在安大略与英国独立队列重复性能指标。

Results：研究人员报告开发队列746人（中位年龄32岁，中位孕前eGFR 58 mL/min/1.73m²），安大略队列6974人（中位eGFR 84），英国验证队列380人（中位eGFR 53）；主要结局发生率分别为29.6%、2.9%、19.5%，次要结局分别为26.4%、7.1%、23.9%。最终主要结局模型含四个预测变量：maternal age、kidney transplant、pre-conception eGFR、proteinuria；次要结局模型含maternal age、transplant、pre-conception eGFR、diabetes、parity。选定主要结局切点0.15时，开发队列灵敏度90%、NPV 85%、特异度23%、PPV 33%；安大略验证灵敏度82%、NPV 99%、特异度38%、PPV 4%；英国验证灵敏度96%、NPV 85%、特异度8%、PPV 26%。次要结局切点0.10时，开发队列灵敏度90%、NPV 80%、特异度17%、PPV 32%；安大略验证灵敏度100%、NPV 90%、特异度1%、PPV 10%；英国次要结局因例数少未验证。AUROC主要结局开发0.XX（文中示图1a），次要结局图1b相当；与肾脏衰竭风险方程（Kidney Failure Risk Equation，KFRE）比，需KRT者PREDICT中位48%对KFRE中位1.4%（2年）。假设病例示：35岁肾移植受者孕前eGFR 40、uACR 20时PREDICT主要风险26.3%，非移植同龄同eGFR且uACR 50时45.9%；次要结局示例也显示更低eGFR、无移植、有糖尿病、初产妇风险更高。

Discussion：研究人员总结两个模型在国际队列中复制出高灵敏度与NPV，适合对低风险者提供再保证、对高风险者引导强化监护，但特异度与PPV偏低。结果与KFRE等不同终点对照显示妊娠专用预测必要，KFRE不能直接替代。主要结局预测因子为较年轻年龄、较低孕前eGFR、较重蛋白尿、无肾移植（移植为保护因素，可能与术前咨询及密切监测有关）；次要结局预测因子为较低年龄、较低eGFR、无移植、有糖尿病、初产（parity低风险更高）。高血压未进入最终模型，可能因与蛋白尿共线或编码不全；BMI因缺失多且无关联被排除。肾移植对两结局的保护效应调整后仍显著。研究者指出该工具可用现成临床/实验室数据实现，但局限含高收入国家队列、部分变量缺失（如确切肾病病因、BMI完整度）、低特异性可能导致部分成功妊娠者被划为高风险从而过度监护；仍需在资源低、边缘化群体中进一步验证与影响评估。结论部分译文：研究人员共同开发并验证了利用现成数据预测产后肾功能丧失、早产及SGA婴儿的准确模型；这些工具可为CKD女性提供个体化不良事件风险以助知情生育抉择，支持医疗人员开展准确孕前咨询与分层产科照护；同时强调KFRE在含妊娠事件的育龄女性风险预测中存在局限；未来需在负担最重的低资源环境与边缘化群体中继续优化与外部验证。