《Kidney Medicine》：Association of Proximal Tubule Secretion With Hyperkalemia Risk, Treatment Response, and Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction
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基本原理与目的：反映肾小管分泌功能受损的内源性生物标志物与高血压和慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者的高钾血症风险相关。这些生物标志物是否与接受盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor a
基本原理与目的：反映肾小管分泌功能受损的内源性生物标志物与高血压和慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者的高钾血症风险相关。这些生物标志物是否与接受盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）治疗的心力衰竭（heart failure, HF）患者的高钾血症风险、治疗反应以及不良心血管和肾脏事件相关尚不清楚。研究设计：观察性队列研究。环境与参与者：纳入TOPCAT研究中射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者。预测因素：基于基线配对样本中9种分泌标志物的尿液-血浆比值（urine-to-plasma ratio, UPR）整合而成的综合分泌评分（summary secretion score）。结局：随访期间血清钾的变化、通过堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）评分和N末端前脑钠肽（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）在12个月内变化评估的治疗反应，以及不良心血管和肾脏事件。分析方法：线性混合效应模型、Cox比例风险模型和线性回归，调整危险因素、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和尿白蛋白-肌酐比值（urine albumin-to-creatinine ratio, UACR）。结果：在372名TOPCAT参与者中，179人（48%）被随机分配至螺内酯组，45%为女性，平均年龄70±10岁，eGFR为66±18 ml/min/1.73 m2。在校正模型中，较高的分泌评分与血清钾变化、KCCQ改善≥5分、NT-proBNP变化、不良心血管或肾脏事件无关。在校正模型中，螺内酯组较高的分泌评分与12个月时较低的KCCQ评分相关（变化-3.5，95% CI -6.6至-0.4），但安慰剂组未见关联。局限性：事件数量少，来自东欧的参与者可能未患HFpEF或未按处方用药带来的混杂效应。结论：在HFpEF患者中，肾小管分泌生物标志物与高钾血症风险、治疗反应或心血管和肾脏事件无关。
**论文解读：肾小管分泌生物标志物在射血分数保留的心力衰竭患者中的关联分析**
**研究背景与问题**
盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonists, MRAs）是射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）患者的重要治疗药物，但其使用常因高钾血症风险而受限。既往研究在高血压和慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）患者中发现，反映肾小管分泌功能受损的内源性生物标志物与高钾血症风险显著相关，且这种关联独立于估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）和白蛋白尿。然而，在HFpEF患者中，这些分泌生物标志物是否与MRA使用相关的高钾血症风险、治疗反应以及不良心血管和肾脏事件存在关联尚不清楚。为填补这一知识空白，研究人员利用TOPCAT（Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist）研究队列，开展了一项观察性队列分析。该论文发表在《Kidney Medicine》。
**研究内容与结论**
研究人员评估了肾小管分泌生物标志物（整合为综合分泌评分）与HFpEF患者的高钾血症风险、螺内酯治疗反应（以堪萨斯城心肌病问卷[Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ]评分和N末端前脑钠肽[NT-proBNP]变化衡量）以及心血管和肾脏结局之间的关联。主要结论为：在TOPCAT研究人群中，分泌评分与上述临床结局均无显著相关性。唯一的显著关联出现在螺内酯治疗组，较高的分泌评分与12个月时较低的KCCQ评分相关，但绝对变化值较小（-3.5分，95% CI -6.6至-0.4）。这一发现不支持在HFpEF患者中常规使用肾小管分泌生物标志物来预测MRA相关高钾血症或指导治疗决策。
**主要技术方法**
研究人员从美国国立心肺血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI）生物样本与数据存储库（BioLINCC）获取TOPCAT研究基线配对的血尿样本，共纳入372例参与者。采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）测量9种由有机阴离子转运蛋白1和3（organic anion transporters 1 and 3, OAT1/3）转运的分泌标志物（如m-羟基马尿酸、2-呋喃甘氨酸等）的尿液-血浆比值（urine-to-plasma ratio, UPR）。将各标志物的UPR进行自然对数转换并标准化至0-100分，取平均值构建综合分泌评分。统计分析采用线性混合效应模型评估分泌评分与血清钾纵向变化的关系，Cox比例风险模型评估高钾血症、心血管和肾脏复合结局的风险，线性回归和逻辑回归评估KCCQ和NT-proBNP的变化。所有模型均调整了年龄、性别、区域（美洲 vs. 东欧）、治疗组、糖尿病、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（ACEi/ARB）使用、袢利尿剂使用、基线钾、eGFR和尿白蛋白-肌酐比值（UACR），并检验了治疗组、区域和eGFR的效应修饰作用。
**主要研究结果**
**分泌评分与血清钾纵向变化的关联**
基线平均分泌评分为59±12。平均随访3年，每位参与者有8次血钾测量。在未校正和校正模型中，较高的分泌评分与每月血钾变化无显著关联，且未发现与治疗组、区域或eGFR的显著交互作用（所有P>0.10）。在敏感性分析（仅使用停药前血钾值）中结果相似。
**分泌评分与高钾血症风险的关联**
共有26例（7%）参与者发生血钾≥5.5 mmol/L的事件。在未校正分析中，较高的分泌评分与较低的高钾血症风险相关（HR 0.77, 95% CI 0.60-0.99），但经校正后该关联消失（HR 0.94, 95% CI 0.62-1.43），且无显著的效应修饰。
**分泌评分与KCCQ和NT-proBNP变化的关联**
在340例有基线及12个月KCCQ数据的参与者中，螺内酯组较高的分泌评分与校正后较低的12个月KCCQ评分相关（变化-3.5, 95% CI -6.6至-0.4），安慰剂组无此关联。然而，分泌评分与KCCQ改善≥5分的优势比以及NT-proBNP变化均无显著关联，且未发现与区域或eGFR的交互作用。
**分泌评分与心血管和肾脏结局的关联**
76例（20%）发生TOPCAT原始定义的心血管复合结局（心血管死亡、心力衰竭住院或心脏骤停）。未校正分析中，较高分泌评分与较低风险相关（HR 0.81, 95% CI 0.66-0.99），但校正后无关联（HR 1.24, 95% CI 0.95-1.62）。主要不良心血管事件（MACE, 包括心血管死亡、心力衰竭住院、卒中或心肌梗死）类似，校正后无显著关联。但两种心血管结局均发现与eGFR的显著交互作用（P=0.001; P=0.003），探索性分析提示在最高eGFR四分位组中，较高分泌评分与较高风险相关。此外，MACE存在区域交互作用，东欧地区较高分泌评分与未校正分析中的更高MACE风险相关，但事件数少（仅12例），校正后无意义。复合肾脏结局（eGFR下降≥40%或启动肾脏替代治疗）方面，分泌评分无显著关联。
**讨论与结论**
讨论部分指出，与SPRINT研究在非糖尿病高血压CKD患者中观察到的显著关联不同，本研究未能在HFpEF人群中发现分泌评分与高钾血症风险的关联。可能原因包括：TOPCAT参与者eGFR较高、CKD比例较低；研究方案中频繁监测血钾并调整MRA剂量减轻了风险；同时使用ACEi/ARB和袢利尿剂造成的混杂；以及东欧地区参与者可能未严格符合HFpEF诊断或用药依从性差。关于治疗反应，研究人员原本假设分泌评分高（提示肾小管健康）时螺内酯疗效更好，但实际观察到相反的关联（较低分泌评分与较高KCCQ评分相关），推测可能与较低分泌评分反映的肾间质纤维化和肾小管萎缩更重、进而使MRA（如非甾体类MRA非奈利酮）的抗纤维化作用更明显有关，但该关联本身微弱且无NT-proBNP变化的支持。对于心血管结局，校正后关联消失，且与eGFR的交互作用方向与假设相反，需谨慎解读。肾脏结局无关联可能与样本量小、肾功能相对保留有关。研究结论翻译如下：“综上所述，在TOPCAT的此项子研究中，本研究所评估的肾小管分泌能力生物标志物与HFpEF患者的高钾血症风险、治疗反应或心血管和肾脏结局无关。然而，鉴于所述局限性、TOPCAT独特的研究设计以及所评估的TOPCAT子研究规模相对较小，研究人员认为单凭此分析并不排除在HF中进一步评估这些生物标志物的可能性。”
