综述：将年轻青少年纳入新型结核病疫苗政策制定

《The Lancet Global Health》：Inclusion of young adolescents in policy development for new tuberculosis vaccines

　　

婴儿卡介苗（BCG）疫苗可预防严重结核病，但保护作用很少持续到儿童期之后。新型结核病疫苗正在开发中，用于预防老年青少年和成人中的传染性肺结核，但年轻青少年历来被排除在新结核病疫苗的临床试验之外。将年轻青少年（9-14岁）纳入结核病疫苗政策制定的理由包括：在与年龄相关的结核病风险增加之前接种疫苗的机会，以及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和妊娠率的增加（这两者都与结核病风险独立相关），以及实施结核病疫苗接种与提供其他学龄疫苗（如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗）的机会。这些优势被几个挑战所抵消，包括在结核病病例积累率低的年龄组中测试疫苗效力；结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）致敏率低，这可能会损害来自成人的免疫保护相关性桥接；以及与结核病发病率较高的老年人群大规模接种相比，年轻青少年接种的模型人群影响适中。值得注意的是，如果一种结核病疫苗仅对感染结核分枝杆菌（M. tuberculosis）的个体有效，并且仅向年轻青少年推广，那么预计的低人群影响可能需要多年才能检测到。研究人员提议，在制定结核病疫苗政策时应明确考虑将年轻青少年纳入的挑战，以免他们面临被排除在直接疫苗接种益处之外的风险。研究人员描述了一种替代的效力试验设计，该设计将利用近期家庭结核病暴露后更高的结核病病例积累率，以提供疫苗效力数据和保护性免疫相关性的验证。这一新策略，加上来自老年人群的许可数据，可能支持为年轻青少年快速实施新的有效结核病疫苗。

论文主体部分总结如下：

**引言（Introduction）**
结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是全球感染性疾病死亡的首要原因，2024年估计有123万死亡和1070万病例。婴儿卡介苗（BCG）疫苗接种在预防儿童结核病方面取得成功，但保护作用在青春期减弱。世界卫生组织（WHO）优先开发针对12岁及以上青少年和成人的新疫苗，以预防肺结核。然而，年轻青少年（9-14岁）因缺乏效力数据，面临被排除在证据和政策之外的风险。目前的许可试验（如M72/AS01^E和MTBVAC）针对15岁或14岁以上人群，未涵盖年轻青少年。年轻青少年在临床开发中历来被排除，仅有个别安全性或效力试验涉及此年龄组。本文讨论将其纳入临床开发的理由、挑战及潜在解决方案。

**纳入年轻青少年的理由（The case for inclusion of young adolescents in development of new tuberculosis vaccines）**
- **结核病接种的最佳时机（Optimal timing of tuberculosis vaccination）**：接种应在结核病发病高峰年龄之前，以及HIV感染和妊娠风险增加之前进行。年轻青少年中大多数未致敏于结核分枝杆菌（M. tuberculosis），在暴露前接种可减少未来疾病负担。全球约10%的结核病病例发生在儿童和年轻青少年中，发病率在5-10岁降至最低，15岁后快速上升。致敏率（通过干扰素-γ释放试验（IGRA）或结核菌素皮肤试验（TST）评估）在青春期后显著增加。
- **实施考量（Implementation considerations）**：学校为基础的疫苗接种活动（如人乳头瘤病毒（HPV）疫苗）可提高覆盖率和完成率。将新结核病疫苗与这些学龄疫苗结合推广，可优化疫苗获取和接受度。

**纳入年轻青少年的挑战（Challenges to inclusion of young adolescents in development of new tuberculosis vaccines）**
- **低结核病发病率（Low tuberculosis incidence）**：年轻青少年中结核病发病率极低，预计较IGRA阳性成人低约三倍。传统效力试验需要极大样本量（如14,000名参与者用于2b期试验，80,000名用于3期试验），在当前资金不足的情况下不可行。
- **免疫桥接与疫苗介导的保护性免疫相关性（Immunobridging and vaccine-mediated immune correlates of protection）**：年轻青少年大多未致敏（IGRA阴性），其CD4 T细胞反应与致敏（IGRA阳性）成人显著不同。从成人IGRA阳性人群中发现的免疫保护相关性（如M72/AS01^E试验中的50%效力）可能无法直接桥接至IGRA阴性年轻青少年。此外，在批准前从IGRA阳性成人桥接至IGRA阳性年轻青少年的意义有限，因为后者在该年龄组中占比较小。
- **模型影响与成本效益（Modelled impact and cost-effectiveness）**：模型显示，若疫苗仅对感染结核分枝杆菌（M. tuberculosis）者有效，将年轻青少年纳入策略（从15岁改为9岁常规接种）反而降低影响和成本效益。例如在印度，仅对9-14岁接种且疫苗仅对感染者有效时，避免的病例数从690万降至190万，增量成本效益比（ICER）从248美元/伤残调整生命年（DALY）增至412美元/伤残调整生命年。若疫苗对感染者和未感染者均有效，纳入年轻青少年可增加影响（印度避免病例数从1310万增至1440万），ICER维持在112-116美元/伤残调整生命年。仅对年轻青少年接种且疫苗仅对感染者有效时，每年低发病率可能导致多年后才检测到有限影响。

**将年轻青少年纳入结核病疫苗效力试验的潜在解决方案（Potential solutions for the inclusion of young adolescents in tuberculosis vaccine efficacy trials）**
利用近期家庭结核病暴露的高风险人群可提高终点积累率。世界卫生组织（WHO）数据显示，10-14岁家庭接触者（无论IGRA或TST状态）中结核病发病率约为3.1/100人年（95%不确定性区间1.8-5.2），与成人IGRA阳性人群相似。通过招募家庭接触者，可设计与传统2b期试验样本量相当的效力试验（约3500名参与者）。例如，基于个体参与者荟萃分析，9-14岁家庭接触者在调整结核病预防治疗（TPT）后，2年累积发病率约为1.7%，接近成人IGRA阳性人群的0.8/100人年。该方法可能同时提供疫苗效力数据和保护性免疫相关性的验证。需注意TPT作为标准护理的要求，以及疫苗效用在近期暴露后可能面临的高标准。历史先例（如BCG家庭接触者试验）支持此类设计，但其在监管上的可接受性尚不确定。

**讨论（Discussion）**
在常规2b期和3期试验中为年轻青少年提供批准前效力数据在当前资金环境下不可行，主要由于低年龄别发病率和资金不足。免疫原性差异使免疫桥接依赖高风险假设。但不应完全排除此年龄组，而应明确挑战并寻求解决方案。潜在路径包括：在结核病高负担地区开展大规模批准后效力试验（覆盖IGRA阴性成人），以桥接至IGRA阴性年轻青少年，但该试验成本高昂且耗时长。相比之下，利用家庭接触者的设计可在短期内获得数据，并验证免疫保护相关性，从而支持快速实施。

**结论（Conclusion）**
年轻青少年在结核病疫苗开发中被排除的主要障碍包括低发病率和免疫原性差异，这解释了为何当前缺乏支持政策实施的批准前证据。这些挑战应被明确识别并尽可能解决，以确保年轻青少年不被剥夺有效新疫苗的直接益处。