Elecoglipron，一种口服小分子GLP-1受体激动剂，用于肥胖或超重成人（VISTA）：一项多中心、2期、随机、安慰剂对照临床试验

《The Lancet》：Elecoglipron, an oral small molecule GLP-1 receptor agonist in adults with obesity or overweight (VISTA): a multicentre, phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial

　　

Elecoglipron（AZD5004）是一种口服小分子胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，每日一次给药，无需食物或液体限制，正在开发用于肥胖或超重及2型糖尿病患者的体重管理。研究人员评估了Elecoglipron与安慰剂在肥胖或超重且至少有一种体重相关疾病但无糖尿病的参与者中的疗效、安全性和耐受性。在这项双盲、随机、对照的2期剂量范围研究中，总治疗持续时间为36周，成年参与者从澳大利亚、加拿大、德国、日本、台湾、英国和美国的医学研究中心和医院招募。参与者年龄18岁及以上，患有肥胖（身体质量指数（BMI）≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）且至少有一种体重相关疾病，且无2型糖尿病。符合条件的参与者按2:3:3:3:3:5的比例随机分配至接受5 mg、15 mg、50 mg、75 mg（每周滴定）或75 mg（每两周滴定）的Elecoglipron或匹配的安慰剂。Elecoglipron以每日一次口服片剂形式给药，无需滴定（5 mg和15 mg），或采用三种不同的剂量滴定方案。每日剂量50 mg采用每4周递增方案进行评估，而75 mg则采用每周或每2周递增方案。参与者、治疗医生和申办方均对治疗分组设盲。双主要终点是体重相对于基线的百分比变化以及在第26周达到至少5%体重减轻的患者比例。在所有接受至少一剂研究治疗的参与者中评估安全性和耐受性。该试验在ClinicalTrials.gov（NCT06579092）注册，并已完成。从2024年10月8日至2025年2月18日，共筛查472名个体，其中162名不符合纳入标准，310名参与者被随机分配至不同Elecoglipron组或安慰剂组。288名参与者（93%）完成了研究，231名（75%）完成了分配的治疗。参与者的平均年龄为48.4岁（标准差（SD）13.7），225名（73%）为女性，85名（27%）为男性，平均体重为106.9 kg（SD 24.1），平均BMI为38.2 kg/m²（SD 7.2）。在第26周，体重相对于基线的估计平均变化在-2.6%（5 mg Elecoglipron）至-10.5%（75 mg，每周滴定步骤）之间，而安慰剂组为-0.6%。在第26周达到至少5%体重减轻的估计参与者比例，Elecoglipron组为40.4%至88.8%，而安慰剂组为15.6%。不良事件报告率在Elecoglipron各剂量组中为84%（32例中的27例）至98%（49例中的48例），而安慰剂组为84%（81例中的68例），最常见的是恶心、便秘、腹泻、头痛和呕吐。每日口服Elecoglipron在此2期剂量范围研究中显示出具有临床意义的体重减轻，且安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类别一致，支持在肥胖或超重人群中进行3期研究。

**论文解读：口服小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron在肥胖/超重成人中的2期临床试验（VISTA）**

**研究背景与问题**

肥胖和超重显著增加高血压、心血管代谢疾病等并发症风险。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂已被证明作为生活方式干预的辅助手段，可有效降低体重和心血管风险。然而，第一代GLP-1受体激动剂为注射肽类，部分患者因给药途径导致依从性较低；此外，冷链供应和冷藏储存要求可能限制其可及性。口服小分子GLP-1受体激动剂有望提供与注射剂相似的临床获益，并进一步改善接受度、依从性和操作性。首个获批的口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽（semaglutide）为肽类，口服生物利用度有限，需空腹服用（服药前禁食8小时，再等待30分钟）。目前多种口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂处于不同临床开发阶段，但仍需新一代药物在实用剂型中实现具有临床意义的疗效与良好的安全性/耐受性。此外，小分子还开启了与其他小分子（如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂）固定剂量组合的可能性，以增强肥胖或超重患者的心脏肾脏保护。因此，研究人员开展了VISTA 2期试验，评估口服小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron（AZD5004）在肥胖或超重成人中的疗效、安全性和耐受性。

**研究设计与关键方法**

VISTA试验是一项全球性、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、多中心2期研究，在澳大利亚、加拿大、德国、日本、台湾、英国和美国7国的医学研究中心及医院招募参与者。纳入标准：年龄≥18岁，肥胖（BMI≥30 kg/m²）或超重（BMI≥27 kg/m²）且至少有一种体重相关疾病（高血压、血脂异常、心血管疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停），无2型糖尿病。参与者按2:3:3:3:3:5比例随机分配至5 mg、15 mg（无需滴定）、50 mg（每4周滴定）、75 mg（每周滴定）或75 mg（每2周滴定）Elecoglipron组或匹配安慰剂组，每日口服一次。双主要终点：第26周体重相对于基线的百分比变化，以及第26周达到至少5%体重减轻的患者比例。采用混合模型重复测量和逻辑回归分析疗效，安全性评估基于全分析集。

**研究结果**

**参与者特征**：从2024年10月8日至2025年2月18日，筛查472人，310人随机分配。平均年龄48.4岁（SD 13.7），73%为女性，平均体重106.9 kg（SD 24.1），平均BMI 38.2 kg/m²（SD 7.2）。93%完成研究，75%完成指定治疗。

**主要终点**：第26周，体重估计平均变化（最小二乘均值）在Elecoglipron 5 mg组为-2.6%，15 mg组-5.6%，50 mg组-8.1%，75 mg（每周滴定）组-10.5%，75 mg（每2周滴定）组-10.0%，安慰剂组-0.6%。校正安慰剂后，各组体重百分比变化范围为-2.1%至-9.9%。达到至少5%体重减轻的估计参与者比例：Elecoglipron组为40.4%-88.8%，安慰剂组15.6%（比值比（OR）3.7-42.9）。

**次要终点**：第36周，体重变化持续增加，75 mg（每周滴定）组达-11.8%，75 mg（每2周滴定）组-11.1%。达到至少10%体重减轻的比例：Elecoglipron组8.8%-62.5%，安慰剂组4.5%；至少15%体重减轻：Elecoglipron组4.9%-39.8%，安慰剂组2.7%。腰围和BMI也呈现剂量依赖性下降。收缩压和超敏C反应蛋白（hs-CRP）在较高剂量组中降低。

**安全性**：不良事件发生率在Elecoglipron组为84%-98%，安慰剂组84%。最常见为恶心（9%-56% vs 安慰剂20%）、便秘、腹泻、头痛和呕吐。胃肠道事件多数为轻中度，在滴定期出现并呈一过性。导致停药的不良事件在Elecoglipron组发生率为5%（12/229），其中胃肠道相关停药占2%（5/229）。严重不良事件在Elecoglipron 75 mg组为8%（8/98），安慰剂组2%（2/81），无死亡事件。无症状胆红素升高见于较高剂量组，但无肝酶升高，与转运体抑制相关。未报告临床确诊胰腺炎或自杀意念。

**结论与讨论**

本2期剂量范围研究证实，每日口服Elecoglipron在肥胖或超重成人中产生剂量依赖性、具有临床意义的渐进性体重减轻，最高剂量（75 mg，每周滴定）在第26周减重10.5%，第36周增至11.8%，未达平台期。安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类别一致，未出现意外信号。研究人群代表性好，结果支持向3期试验推进。讨论部分指出，不同滴定策略提供了暴露-耐受性-疗效关系的见解，较慢滴定可平衡疗效与耐受性。观察到的体重减轻幅度与其他口服小分子GLP-1受体激动剂相当，但低于注射制剂。心血管代谢危险因素的改善（如血压、C-反应蛋白）提示潜在心血管获益。局限性包括：2期试验无法评估长期持久性、罕见事件或结局事件；样本量限制了对广范围BMI的评估；女性比例高可能限制向男性人群的外推。

**研究结论**（原文翻译）：总结而言，在此2期研究中，每日口服Elecoglipron显示出具有临床意义的体重减轻，且安全性和耐受性与GLP-1受体激动剂类别一致。3期体重管理临床开发计划（EMBOLD，EU CT号2025-524688-19）将进一步阐明Elecoglipron在超重或肥胖参与者中的疗效和安全性。