[68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT在多参数MRI（mpMRI）显示可疑度不明确或无可疑征象但临床高危男性前列腺癌诊断中的作用（PRIMARY2）：一项多中心、非劣效性、Ⅲ期、随机对照试验

《The Lancet Oncology》：Effect of [68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT in the diagnosis of prostate cancer in men with equivocal or clinically high-risk non-suspicious findings on multiparametric MRI (PRIMARY2): a multicentre, non-inferiority, phase 3, randomised controlled trial

　　

背景：对于临床怀疑存在有临床意义前列腺癌的男性，推荐进行MRI检查。对于临床风险高但MRI无可疑征象或结果不明确者，通常仍需接受前列腺活检；然而，此类人群发生有临床意义前列腺癌的概率较低，而临床无意义前列腺癌的发生率较高。研究人员旨在探讨镓-68（[⁶⁸Ga]Ga）-前列腺特异性膜抗原（PSMA）-11正电子发射断层显像-计算机体层成像（PET-CT）能否减少需要接受前列腺活检的人数，并将活检限制于靶向穿刺核心，同时不损害有临床意义前列腺癌的诊断。

方法：这项多中心、非劣效性、Ⅲ期随机对照试验在澳大利亚7家医院开展。研究纳入既往未接受活检、临床怀疑存在有临床意义前列腺癌、MRI结果不明确〔前列腺影像报告与数据系统（PI-RADS）3分〕或MRI无可疑征象（PI-RADS 2分）但具有较高临床风险〔例如前列腺特异抗原（PSA）密度>0·1 ng/mL/mL、强前列腺癌家族史、直肠指检异常、BRCA突变、PSA >10 ng/mL、PSA倍增时间<36个月，或PSA年增长速度>0·75 ng/mL〕、PSA≤20 ng/mL且临床T分期≤T2期的受试者。受试者通过集中式网络系统按1:1随机分配至[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT组（试验组）或系统性经会阴前列腺活检组（对照组），采用2或4例区组随机并按研究中心分层。受试者和研究者均未设盲。对于[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT阳性〔PRIMARY评分3–5分〕者，进行PSMA-PET靶向经会阴前列腺活检；阴性〔PRIMARY评分1–2分〕者则避免活检。共同主要结局为：有临床意义前列腺癌受试者的比例；以及随机分组后6个月内[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT组避免活检的受试者比例。有临床意义前列腺癌定义为Gleason评分3 + 4（4型成分≥10%）或更高。研究采用基于二项分布模型的双侧95% Wald置信区间（CI）估计有临床意义前列腺癌比例的风险差（非劣效界值10%），并估计试验组随机分组后6个月避免活检的比例（阈值20%）；按意向治疗（intention to treat）原则分析。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05154162，受试者随访仍在进行中。

结果：2022年3月2日至2025年8月24日期间，共纳入660例符合条件的男性受试者。中位年龄61岁〔四分位距（IQR）56–66〕，中位PSA为5·2 ng/mL（4·0–7·0），中位PSA密度为0·13 ng/mL/mL（0·09–0·17）。其中335例（51%）为PI-RADS 2分，325例（49%）为PI-RADS 3分。研究未收集种族/族裔数据。329例（50%）分配至接受系统性经会阴前列腺活检的对照组，331例（50%）分配至接受[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT的试验组。试验组有临床意义前列腺癌的受试者比例为39/331（12%），对照组为51/329（16%）；两组差值为–3·7%（95% CI –8·9至1·5），达到非劣效性（p=0·0093）。[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT使331例中的163例（49%）避免了活检（95% CI 44%–55%；p<0·0001）。前列腺活检后，受试者报告疼痛的比例相近〔试验组33例（21%）比对照组62例（21%）〕，血尿比例相近〔60例（38%）比126例（43%）〕，血精比例亦相近〔77例（48%）比133例（45%）〕。

解释：[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT有望改善临床高危但前列腺MRI无可疑征象或结果不明确患者的诊断路径。仍需进一步研究，包括卫生经济学分析以及采用其他PSMA放射性药物的验证研究，以确认该策略的临床实施可行性及其普适性。

资金来源：前列腺癌基金会（Prostate Cancer Foundation）、澳大利亚国家卫生与医学研究委员会（National Health and Medical Research Council）、St Vincent's Curran Foundation，以及Peter MacCallum Cancer Foundation。

该研究发表于《The Lancet Oncology》，聚焦一个当前前列腺癌诊断流程中的关键难题：多参数MRI（mpMRI）虽已成为疑似前列腺癌男性的标准影像评估手段，但对于PI-RADS 2–3分、即影像学无明确可疑征象或仅提示可疑度不明确，同时又伴有前列腺特异抗原（PSA）密度升高、PSA动力学异常、直肠指检异常、显著家族史或BRCA突变等高危临床因素的患者，是否仍应直接实施前列腺活检，长期存在管理困境。一方面，这部分人群并非真正低危，仍有一定比例携带有临床意义前列腺癌；另一方面，若一律进行系统性活检，又会带来大量无癌或临床无意义癌的检出，增加过度诊断、过度监测以及程序相关负担。正是在这一背景下，研究人员开展了PRIMARY2试验，意在验证[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT能否作为mpMRI后的进一步分诊工具，在不降低有临床意义前列腺癌检出能力的前提下，减少不必要活检并缩小活检范围。研究结果表明，在临床高危而MRI为PI-RADS 2–3分的男性中，引入[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT后，有临床意义前列腺癌检出率相对于直接系统性经会阴活检达到非劣效，同时约半数受试者可避免活检，且临床无意义前列腺癌的诊断显著减少。这一结果为将PSMA-PET从分期工具扩展至前列腺癌诊断分诊工具提供了高级别随机对照证据，具有重要临床路径优化意义。

研究人员采用的关键技术方法主要包括：在澳大利亚7家医院开展研究者发起的多中心、非劣效性、Ⅲ期随机对照试验，纳入既往未活检、mpMRI为PI-RADS 2或3且伴高危临床特征的男性队列；按1:1随机分配至[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT组或系统性经会阴前列腺活检组；PET-CT采用PRIMARY评分进行局部与中央双重判读，评分1–2定义为阴性、3–5定义为阳性；阳性者接受基于PSMA-PET和MRI靶点的经会阴靶向活检，阴性者进入PSA监测；主要终点依据意向治疗原则，比较有临床意义前列腺癌检出比例及6个月内避免活检比例，并辅以协变量校正和符合方案敏感性分析。

一、研究背景与研究目的
研究正文指出，前列腺MRI显著提高了前列腺癌诊断准确性，但在MRI结果不明确或无可疑征象而临床风险较高的情境下，仍有部分患者存在有临床意义前列腺癌，因此临床上通常建议活检。与此同时，这一策略也导致大量患者被检出无癌或临床无意义前列腺癌。PSMA受体在多数前列腺腺癌中高表达，且前列腺内PSMA PET摄取与组织病理分级相关。既往PRIMARY研究提示，在MRI分诊基础上增加[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT可提高有临床意义恶性肿瘤诊断的阴性预测值和敏感度，尤其在MRI不明确或无可疑征象但临床高度怀疑者中获益更大。因此，本研究进一步以前瞻性随机对照方式检验：在这类人群中，PSMA-PET能否减少活检数量、将活检限制为靶向穿刺，并降低临床无意义癌过度诊断，而不牺牲有临床意义癌的检出。

二、Research in context
研究人员在PubMed和MEDLINE中检索至2025年12月11日，发现此前仅有一项发表于2021年的非随机前瞻性PRIMARY研究评估了前列腺活检前PSMA-PET在前列腺癌诊断中的作用，且尚无随机对照试验在诊断场景中验证[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT。PRIMARY2因此填补了该证据空白。研究新增价值在于：对MRI无可疑或结果不明确但疑似前列腺癌的男性，增加PSMA-PET可安全减少6个月内需接受前列腺活检的人数，并减少需要长期监测的无意义恶性肿瘤诊断，同时不降低有临床意义恶性肿瘤检出。现有全部证据共同提示，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT不仅适用于中高危前列腺癌分期、复发生化评估及¹⁷⁷Lu-PSMA放射性配体治疗前评估，也有潜力拓展为疑似前列腺癌诊断路径中的分诊工具。

三、Methods
本研究为研究者发起的多中心、非劣效性、Ⅲ期随机对照试验。入组对象为18岁及以上、无既往前列腺活检及前列腺癌诊断史、mpMRI为PI-RADS 2或3且至少伴一种高危提示因素、PSA≤20 ng/mL、临床T分期≤T2的男性。试验早期对方案进行修订，允许MRI检查时间窗延长至随机前9个月，并允许远程医疗背景下临床T分期为TX。随机化通过REDCap系统完成，按研究中心分层，研究者不可接触分配序列，但研究未设盲。试验组在随机后28天内接受盆腔局限视野[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT；图像由不知晓MRI及临床信息的阅片者按PRIMARY评分解读。阳性者于3个月内接受基于PSMA-PET和MRI靶点的经会阴靶向活检，阴性者不活检，仅行PSA监测。对照组于3个月内接受系统性经会阴活检，PI-RADS 3允许额外MRI靶向活检。共同主要终点为有临床意义前列腺癌比例及试验组6个月内避免活检比例；次要终点包括临床无意义前列腺癌检出、替代定义下的有临床意义癌、活检针数、阅片一致性及并发症等。

四、Results

Results
2022年3月2日至2025年8月24日，共660例受试者随机入组，其中329例进入对照组，331例进入试验组。总体中位年龄61岁，中位PSA 5·2 ng/mL，中位PSA密度0·13 ng/mL/mL；51%为PI-RADS 2，49%为PI-RADS 3。两组基线特征总体均衡。用于本次分析的数据截止于2025年12月5日，中位随访时间为6·0个月。

The co-primary endpoints
第一个共同主要终点方面，对照组329例中51例（16%）诊断为有临床意义前列腺癌，试验组331例中39例（12%）诊断为有临床意义前列腺癌，风险差为–3·7%（95% CI –8·9至1·5），达到预设10%非劣效界值要求，说明PSMA-PET分诊策略并未降低有临床意义癌的诊断能力。第二个共同主要终点方面，试验组331例中163例（49%，95% CI 44%–55%）在随机后6个月内避免了前列腺活检，显著超过预设20%阈值。这是全文最核心结果，表明在该特定人群中，PSMA-PET可显著减少活检需求。

Transperineal prostate biopsy and histopathology
病理学结果显示，对照组临床无意义前列腺癌为105/329（32%），试验组为46/331（14%），差值–18%（97·5% CI –25至–11；p<0·0001），提示PSMA-PET显著降低了临床无意义癌的过度诊断。无癌检出方面，对照组为138例（42%），试验组为73例（22%），提示通过PSMA-PET筛选后，接受活检者中“正常组织”比例明显下降。活检针数方面，接受活检者每例平均穿刺针数对照组为24·8针，试验组为19·6针，显示试验组在减少活检范围方面亦有优势。

Subgroup findings by MRI category
在PI-RADS 2人群中，有临床意义前列腺癌检出率对照组为22/180（12%），试验组为15/155（10%）；在PI-RADS 3人群中，对照组为29/149（19%），试验组为24/176（14%）。结果提示无论在PI-RADS 2还是PI-RADS 3亚组中，PSMA-PET分诊策略均维持相近趋势，并未显示对高等级癌检出的明显削弱。

Alternative definitions of clinically significant prostate cancer
当采用更宽泛定义，即Gleason评分3 + 4=7及以上时，对照组为79/329（24%），试验组为56/331（17%），差值–7·1%（95% CI –13·2至–1·0）。当采用更严格定义，即Gleason评分4 + 3=7及以上时，对照组为16例（5%），试验组为14例（4%），差值–0·6%（95% CI –3·8至2·5）。作者据此指出，在更高等级癌的识别上，两组并无显著差异，提示PSMA-PET策略并未漏诊更多高级别肿瘤。

[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT interpretation
试验组中，约一半受试者获得阴性PRIMARY评分：329例完成PET-CT者中166例（50%）为阴性，其中评分1分30例（9%）、2分136例（41%）；163例（50%）为阳性，其中评分3分11例（3%）、4分145例（44%）、5分7例（2%）。本研究进一步验证了PRIMARY评分体系的可重复性：本地与中心阅片者在1–2分与3–5分二分类上的一致性κ值为0·81（95% CI 0·75–0·87），属高度一致，支持该评分体系在多中心实践中的稳定应用。

Safety and patient-reported outcomes
在接受活检的亚组中，短期并发症总体较少，且两组相近。SHIM量表评估的勃起功能障碍在基线时两组比例相似，活检后亦未见增加。改良PRECISION问卷中最常见症状为疼痛、血尿和血精，两组发生率相近。现阶段患者报告结局尚未显示清晰的额外获益，但研究者指出随访仍在继续，后续将报告生活质量、焦虑、癌症担忧及决策后悔等长期结果。

Sensitivity analyses
协变量校正后的预设敏感性分析显示，试验组有临床意义前列腺癌估计比例为8%，对照组为13%，差值–4·8%（95% CI –9·5至–0·1），仍支持非劣效。符合方案集分析中，试验组为27/236（11%），对照组为47/255（18%），差值–7·0%（95% CI –13·3至–0·7）。但作者也指出，该分析排除了26%受试者，解释需谨慎。最佳/最差情景分析以及按中心调整的事后敏感性分析总体未改变主要结论。

五、讨论与意义
讨论部分强调，影像学已重塑前列腺癌诊断路径，而PRIMARY2首次以随机试验证明：在MRI无可疑征象或可疑度不明确但临床高危的男性中，增加[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT可使需活检人数减半，同时不损害有临床意义癌的检出。其临床价值在于，传统路径下该类患者往往“不得不活检”，但实际相当大比例仅检出无癌或临床无意义癌；本研究中对照组74%即属于这两类结果。PSMA-PET通过仅将阳性者导向活检，缓解了这一矛盾。研究还指出，降低临床无意义癌诊断具有重要现实意义，因为即便采取主动监测（active surveillance），这类患者仍可能承受焦虑并消耗大量医疗资源。

论文同时讨论了局限性。首先，有临床意义癌的定义采用Gleason 3 + 4且4型成分≥10%，尽管该定义符合国际指南所支持的主动监测阈值，但领域内仍无统一标准。其次，部分受试者未按方案接受活检，且对照组缺失更高，这可能与患者在总体癌症风险较低情境下对活检接受度不足有关。再次，少量试验组受试者除靶向活检外还接受了额外穿刺，可能影响对“纯靶向活检”策略的评估。另一个局限是研究仅验证了[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11，结果尚不能直接外推至其他PSMA放射性药物。此外，研究未对入组前MRI质量进行统一精细评估，而是更接近真实世界应用场景。尽管如此，随机分组降低了由MRI质量差异引起系统偏倚的可能。

六、研究结论翻译
总之，对于前列腺MRI无可疑征象或结果不明确但具有较高临床风险的个体，增加[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11 PET-CT可使需要接受活检的男性人数减半，从而减少临床无意义恶性肿瘤的诊断，同时不损害有临床意义前列腺癌的诊断。