《The Lancet Psychiatry》：Comparative effectiveness and safety of pharmacological treatments for rapid tranquilisation in emergency settings: a systematic review and individual participant data network meta-analysis
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研究人员开展了一项系统评价与个体参与者数据（individual participant data, IPD）网络荟萃分析，旨在比较急诊环境下经肌肉或静脉给药用于精神运动性激越（psychomotor agitation）快速镇静的多种药物治疗的有效性与安全性
研究人员开展了一项系统评价与个体参与者数据（individual participant data, IPD）网络荟萃分析，旨在比较急诊环境下经肌肉或静脉给药用于精神运动性激越（psychomotor agitation）快速镇静的多种药物治疗的有效性与安全性。研究人员检索了多个数据库从建库至2025年11月14日的随机对照试验，纳入在综合或精神急诊环境中对精神运动性激越患者进行快速镇静（主要结局定义为15–30分钟内达到镇静）的肌肉或静脉药物治疗比较研究。研究人员收集并协调匿名化个体参与者数据至统一数据集，采用风险偏倚2（Risk of Bias 2, RoB 2）工具评估偏倚风险，通过贝叶斯一阶段随机效应个体参与者数据网络荟萃回归分析治疗效应，同时考虑研究间异质性、药物类别、预后因素及基于激越严重程度的亚组效应，并结合个体参与者数据与聚合数据评估不良反应。证据可信度采用网络荟萃分析置信度（Confidence In Network Meta Analysis, CINeMA）框架评估。具有 lived experience 的人士参与了研究设计与结果解读。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42023402365）。
研究共纳入18项试验，涵盖八个地区（3411名参与者；1988名[58.3%]男性，1423名[41.7%]女性；平均年龄36.0岁[标准差11.7岁]），其中13项试验（2705名参与者）提供了抗精神病药、苯二氮?类及其联合用药的个体参与者数据。在中度激越中，与氟哌啶醇（haloperidol）单药治疗相比，抗精神病药–苯二氮?类联合用药（比值比[odds ratio, OR] 12.93，95%可信区间[95% credible interval, 95% CrI] 3.00–50.91；相对风险[relative risk, RR] 1.58）、苯二氮?类（5.52，1.37–21.02；1.49）及其他抗精神病药（4.54，1.35–14.45；1.45）实现镇静的 odds 更高。在重度激越中，抗精神病药–苯二氮?类联合用药仍优于氟哌啶醇（4.86，1.28–17.54；1.73），但苯二氮?类（2.09，0.58–6.99；1.38）及其他抗精神病药（1.70，0.62–4.59；1.28）的结果不确定性较大。这些估计值的可信度非常低，主要归因于不精确性和异质性。氟哌啶醇单药治疗与更高的锥体外系不良反应（extrapyramidal side-effects）风险相关，而苯二氮?类单独或联合使用则与低血压（hypotension）风险相关。
研究结论认为，抗精神病药–苯二氮?类联合用药可能是精神运动性激越患者快速镇静最有效的选择之一，但存在低血压风险；而氟哌啶醇单药治疗似乎是效果最差的选择之一，且与锥体外系不良反应相关。这些发现应结合具体临床环境和患者特征（包括激越的病因）进行情境化解读。需要大规模试验以提供更精确的推荐建议。
精神运动性激越是急诊医学中常见的紧急情况，表现为内心紧张与过度运动活动，常与多种精神医学、医学及物质相关疾病相关，严重时可伴随攻击或暴力行为，对患者及他人构成威胁，需及时干预。目前，非药物干预与环境调整是首选策略，但在措施无效或病情更重时，需经肌肉（intramuscular, IM）或静脉（intravenous, IV）途径给予胃肠外药物治疗以实现快速镇静。然而，临床实践中药物选择受地方习惯和差异显著的指南推荐影响，部分指南推荐抗精神病药–苯二氮?类联合用药作为一线治疗，另一些则倾向特定抗精神病药或苯二氮?类单药，最优方案尚无共识，导致治疗不一致甚至欠佳。现有荟萃分析多局限于特定药物、给药途径或临床场景，缺乏涵盖所有治疗、途径及场景的个体参与者数据（individual participant data, IPD）网络荟萃分析，难以为这一异质性高的临床问题提供精细化结论。因此，Siafis等研究人员开展了本项系统评价与IPD网络荟萃分析，论文发表于《The Lancet Psychiatry》，旨在通过整合多地区随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）数据，调整年龄、性别、剂量、激越严重程度及物质使用等个体层面因素，比较急诊环境下IM或IV快速镇静药物治疗的有效性与安全性，为循证决策提供依据。
本研究采用的关键技术方法主要包括：基于贝叶斯框架的一阶段随机效应IPD多变量网络荟萃回归分析，以比值比（odds ratio, OR）为效应量，估计各治疗在15–30分钟内达到镇静的效应，并转换为相对风险（relative risk, RR）以增强可解释性；采用临床总体印象–严重程度量表（Clinical Global Impression-Severity, CGI-S）或等效工具定义的中度与重度激越作为关键预后因素和效应修饰因素，构建共同交互项以考察亚组效应；假设药物类别内效应可交换，以氟哌啶醇单药为自然参照，同时利用聚合数据通过频率学固定效应Mantel–Haenszel网络荟萃分析评估不良反应；采用CINeMA框架评估证据可信度，运用ROB-MEN框架评估缺失证据导致的偏倚风险；样本队列来源于澳大利亚、巴西、加拿大、中国香港、印度、伊朗、黎巴嫩及美国八个地区的18项RCT，其中13项提供IPD。
研究结果部分如下。研究纳入与特征：经筛选5550篇题录和147篇全文，最终纳入18项RCT（随机化3411人），其中13项提供IPD（2705人）。试验分布于综合急诊（10项）和精神科急诊（8项）场景。参与者平均年龄36.0岁（标准差11.7），68.2%为重度激越，37.4%存在物质使用，64.7%有精神医学疾病。4项试验偏倚风险低，12项存在一些顾虑，2项偏倚风险高，主要因缺乏盲法。
主要结局——15–30分钟镇静：治疗网络包含14种治疗，分组为氟哌啶醇单药、其他抗精神病药（主要为氟哌啶醇[droperidol]、氟哌啶醇–异丙嗪[haloperidol–promethazine]、奥氮平[olanzapine]）、苯二氮?类（咪达唑仑[midazolam]、劳拉西泮[lorazepam]）、抗精神病药–苯二氮?类联合用药（主要为氟哌啶醇–咪达唑仑、奥氮平–咪达唑仑）以及氯胺酮（ketamine）和丙戊酸（valproate）。基线激越严重程度是最强预后因素和效应修饰因素（中度可信度）。与氟哌啶醇单药相比，中度激越时所有治疗均更有效，抗精神病药–苯二氮?类联合用药效应最大（OR 12.93，95% CrI 3.00–50.91；RR 1.58），依次为苯二氮?类（5.52，1.37–21.02；1.49）和其他抗精神病药（4.54，1.35–14.45；1.45）。重度激越时，仅抗精神病药–苯二氮?类联合用药明确优于氟哌啶醇（4.86，1.28–17.54；1.73），苯二氮?类（2.09，0.58–6.99；1.38）和其他抗精神病药（1.70，0.62–4.59；1.28）的优势不确定。证据可信度低或非常低，主要因不精确性、异质性（研究间方差τ2=0.45）及不一致性。
次要结局：10分钟镇静方面，抗精神病药–苯二氮?类联合用药优于氟哌啶醇（OR 4.88，95% CrI 1.25–19.26），其他治疗结果高度不确定。45–240分钟镇静或物理约束使用方面，各治疗间差异不明确。重度激越时，所有治疗均较氟哌啶醇减少额外镇静需求（OR范围0.28–0.34），中度激越时结果不确定（OR范围0.61–0.74）。不良反应方面，氟哌啶醇单药锥体外系不良反应风险高于其他治疗（OR范围10–50）；苯二氮?类单独或联合使用与低血压风险相关（OR范围2.54–11.62），且单药使用时心律失常和呼吸不良事件风险高于其他抗精神病药（OR范围1.86–2.62）；QTc间期延长差异不明确。
讨论部分，研究人员指出这是首个比较急诊环境下IM和IV快速镇静药物治疗的IPD网络荟萃分析，涵盖多地区数据并调整多项个体因素。治疗按有效性排序与其药理特性基本一致：氟哌啶醇作为选择性抗多巴胺能药物效果最差；具有更强镇静特性的抗精神病药（通过肾上腺素能α
1受体和/或组胺H
1受体拮抗作用）和通过GABA增强作用的苯二氮?类在中度激越中更有效，但重度激越优势不确定；两类药物联合具有协同机制，在两种严重程度下均最有效。随着激越严重程度增加，实现镇静更难，各治疗相对优势减小。更有效的治疗可能减少额外镇静需求，大多数参与者在45–240分钟内达到镇静，但无法评估激越再发，这对短效药物如咪达唑仑尤为重要。抗精神病药–苯二氮?类联合用药在10分钟内优势最大。氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂因IPD不可用未能深入分析，敏感性分析中基于单一试验排名最有效。
不良反应方面，氟哌啶醇与锥体外系反应相关，苯二氮?类与心肺抑制相关，这与已知证据一致。特定药物的安全性关注包括：氟哌啶醇和氟哌啶醇的QTc延长（后者有黑框警告），氯胺酮的拟交感作用（高血压、喉痉挛），苯二氮?类（尤其咪达唑仑）的过度镇静和心肺抑制（需备氟马西尼），以及奥氮平–苯二氮?类联合（不推荐同时给药，建议间隔1小时以上）。由于不良反应IPD稀疏，未能考察酒精中毒等效应修饰因素对苯二氮?类过度镇静风险的影响。
给药途径方面，多数治疗为IM给药，而抗精神病药–苯二氮?类联合主要为IV给药，两种途径的直接比较不可行。IV途径起效更快、吸收更可预测、剂量滴定更精确，但获取静脉通道延迟、心血管不良反应和过度镇静风险增加，需训练有素的人员和复苏措施，在许多场景尤其精神科可行性较低。剂量方面，多为5–10 mg氟哌啶醇当量，未观察到明确剂量–效应关系，与观察性研究一致——高于10 mg无额外获益且不良反应增加。
激越病因是指导病因治疗选择的重要因素，如精神相关激越用抗精神病药、酒精戒断用苯二氮?类。本研究未能在广泛诊断亚组中发现明确效应，因分类常互斥且报告不足。其他因素如既往治疗和合并症也影响结局，但急诊环境中常无法及时获取。研究局限性包括：网络连接弱、样本量不足以进行更精细分析；研究间方法和统计异质性大，综合与精神科急诊场景不同；排除了2002年前研究可能遗漏相关证据；约25%研究和参与者的IPD不可用限制了氯胺酮和丙戊酸的深入分析；结果不能推广至ICU、儿童和青少年或老年人群；口服药物未纳入范围；证据可信度非常低，新数据可能改变估计。目前全球仅约3000名患者被随机化，对于如此常见且涉及脆弱人群的紧急情况而言数量惊人不足。
研究结论指出："本研究提供了目前关于急诊环境下精神运动性激越快速镇静试验IPD最全面的综合。尽管估计效应的可信度非常低，但与药理特性一致的模式清晰显现：抗精神病药–苯二氮?类联合用药可能是最有效的选择之一，而当苯二氮?类相关心肺风险成为顾虑时，特定抗精神病药可作为替代选择。相反，氟哌啶醇单药治疗似乎效果最差且与锥体外系不良反应相关，在有其他选择时较不受青睐。这些发现可以支持比以往主要基于叙述性综合和碎片化荟萃分析更具协调性的循证指导。然而，鉴于这一临床场景的高度异质性和复杂性，其在治疗决策中的应用应结合具体临床环境进行情境化，考虑药物可获得性和熟悉程度，将治疗与患者特征（包括激越的潜在病因、合并症和伴随用药）相匹配，并尽可能考虑患者偏好和长期治疗目标。进一步的、大规模的、务实的随机试验既是可行的，也是必要的，以明确个体药物、剂量、给药途径的比较有效性以及激越病因的作用。"
