《The Lancet Public Health》：Ropeginterferon alfa-2b-njft treatment in essential thrombocythemia across different driver mutations: results from a North American, single-arm, multicentre study (EXCEED-ET)
罗培干扰素alfa-2b-njft（ropeg）是一种单聚乙二醇化干扰素-α，在亚太地区开展的III期SURPASS-ET研究中显示出对羟基脲不耐受/耐药的原发性血小板增多症（ET）患者的疗效和安全性。本研究报告EXCEED-ET研究结果，该研究评估了ropeg在北美初治及羟基脲经治ET患者中的疗效。EXCEED-ET为一项在美国和加拿大28家中心开展的单臂、多中心、2b期临床试验，入组标准包括筛查时血小板计数>450×109/L，且无论既往是否接受细胞减灭治疗，包括初治及羟基脲经治患者。Ropeg采用加速滴定方案皮下给药：第0周250μg，第2周350μg，第4周起500μg。主要终点为在第10个月和第13个月均达到持久的改良欧洲白血病网（ELN）缓解（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05482971）。2023年1月17日至2025年5月15日期间，共筛查106例患者，91例入组。基线时中位年龄57岁（范围22-84岁），女性57/91（62.6%），白人71/91（78.0%）。在91例入组患者中，持久性改良ELN缓解率为60.2%（95% CI, 49.0-71.4）。中位血液学缓解时间仅8.4周（95% CI: 8.1-11.9）。脾肿大改善或疾病无进展率为90/91（98.9%），症状改善或疾病无进展率为71/91（78.0%）。7/91（7.7%）基线时脾脏可触及的患者均出现疾病相关体征的改善。按照ELN2009标准，第13个月时各驱动突变的分子学缓解率分别为：JAK2V617F突变患者35.0%（7/20），CALR突变16.0%（4/25），MPL突变25.0%（2/8）。1例TP53突变阳性患者（1/1）达到完全分子学缓解。血栓事件发生率为3.4%（3/91），疾病进展率为1.1%（1/91）。大多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）为轻度，包括疲劳（60%）和可逆性转氨酶升高（58%）。无5级TEAE，1例（1.1%）4级TEAE（肝炎毒性）后完全恢复且无后遗症。≥3级TEAE发生率为27.5%（25/91），最常见为丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高（4.4%; 4/91）、中性粒细胞计数减少（4.4%; 4/91）、疲劳（3.3%; 3/91）和淋巴细胞计数减少（3.3%; 3/91）。治疗相关严重不良事件发生率为5.5%（5/91），肺炎是最常见的SAE，发生于2/91（2.2%）患者。因ropeg相关原因停药者9/91（9.9%）。
原发性血小板增多症（essential thrombocythemia, ET）是一种费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm, MPN），以持续性血小板增多、血栓-出血事件风险增高、微血管症状负担重以及向骨髓纤维化或急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）进展的倾向为特征。多数ET病例与三种获得性功能突变相关：JAK2
V617F（约占50-60%）、CALR（20-25%）和MPL（3-4%）。这些驱动突变赋予不同的血栓-出血事件、疾病进展和生存风险，并可被TET2、ASXL1、DNMT3A、TP53等共存突变进一步修饰。其他突变如SF3B1、SRSF2、U2AF1、IDH1/2、EZH2、SETBP1、KRAS/NRAS和SH2B3也可能导致高进展风险和不良预后，影响ET的临床管理。
ET的主要治疗目标是减少血栓-出血并发症、缓解症状，并在可能的情况下预防疾病进展。细胞减灭药物是ET治疗的基石，用于使外周血细胞计数恢复正常。然而，近期针对密切相关MPN——真性红细胞增多症（polycythemia vera, PV）的前瞻性数据凸显了实现深度驱动突变减少以降低肿瘤细胞负荷、减少血栓和疾病进展风险的重要性。所有MPN驱动突变不仅导致成熟血细胞中JAK-STAT信号通路组成性激活，还导致携带突变的干细胞和祖细胞中该通路激活，进而产生与疾病进展相关的促炎性和促纤维化细胞因子。
羟基脲（hydroxyurea, HU）是ET常用的标签外一线细胞减灭治疗，其非特异性抑制DNA合成，控制血细胞计数并减少血栓事件。阿那格雷通过抑制巨核细胞向血小板的成熟发挥作用，作为ET治疗的一线或二线替代选择，也能降低升高的血小板计数和血栓风险。然而，两种药物的长期疗效均受副作用限制：HU可导致皮肤溃疡、非黑色素瘤皮肤癌和胃肠道疾病，阿那格雷则可能引起心血管副作用。此外，HU和阿那格雷均不能实现MPN驱动突变的持续性减少。
重组人干扰素-α（interferon-alfa, IFN-α）作为I型干扰素，长期作为ET及相关MPN的标签外治疗。I型干扰素包括α和β，可选择性抑制肿瘤细胞周期进程、诱导肿瘤细胞凋亡并刺激免疫介导的抗肿瘤反应。前瞻性PV研究表明IFN-α可诱导完全血液学缓解（complete hematologic response, CHR），并与无事件生存获益相关，回顾性分析也显示其对PV和ET的骨髓纤维化无进展生存有益。国际治疗指南推荐在ET中标签外使用干扰素，尤其适用于年轻患者及HU不耐受或耐药者。指南将干扰素治疗定位为HU后的优选方案，某些情况下也可作为特定患者的一线治疗，反映了其日益增长的认可度。最近，聚乙二醇化干扰素alfa-2a（Pegasys
?）基于联盟试验MPD-RC112在欧洲获批用于ET治疗，标志着干扰素在该病治疗中作用的重要里程碑。
罗培干扰素alfa-2b-njft（ropeg）是一种新型单聚乙二醇化脯氨酸-IFN-α，具有稳健的暴露量-反应关系。在PV患者中，每2周皮下给药一次（最大剂量500μg），直至血液学参数稳定，对治疗有反应者可在治疗1年后改为每4周给药。在PV中，ropeg可诱导持久CHR和JAK2
V617F深度分子学缓解。近期主要在亚洲ET患者中开展的III期SURPASS-ET研究证实，采用更高初始剂量和加速滴定（higher initial dose and accelerated titration, HIDAT）方案的ropeg具有疗效和安全性。EXCEED-ET研究旨在补充SURPASS-ET研究，评估ropeg在北美需要细胞减灭治疗的ET患者（包括初治和HU经治患者）中的疗效、安全性和分子学反应，采用HIDAT方案及同期改良的ELN缓解标准。
该研究为在美国和加拿大28家临床中心开展的2b期、开放标签、单臂、多中心试验，遵循《赫尔辛基宣言》和ICH-GCP原则。入组标准为WHO 2016标准诊断的ET且筛查时血小板计数>450×10
9/L，无论既往细胞减灭治疗状态，包括初治和HU经治患者。既往IFN-α治疗允许入组，但因疗效不佳或耐受性差而停用者排除，既往使用JAK抑制剂者也排除。研究为期1年，包括初始4周从250μg滴定至500μg的剂量递增期，随后为28天随访期；持续获益者可进入长达3年的延长治疗期。
主要评估指标包括血小板和白细胞计数、脾脏大小、患者报告结局（使用MPN-SAF TSS和EQ-5D-3L量表）、可选骨髓组织学检查、出血或血栓事件。驱动突变（JAK2、CALR、MPL）和非驱动突变（TET2、ASXL1、DNMT3A、TP53、EZH2、SETBP1、KRAS、BCOR、CDKN2A、CUX1、NOTCH1、ZRSR2、SF3B1、SRSF2、U2AF1、IDH1、IDH2、NRAS）的变异等位基因频率（variant allele frequency, VAF）通过下一代测序每季度检测。主要终点为第10个月和第13个月均达到持久改良ELN缓解，该复合终点要求同时满足外周血计数缓解（血小板≤400×10
9/L且白细胞<10×10
9/L）、脾脏大小改善或无进展、无血栓或出血事件。症状改善最初纳入后因监管指导而移出复合终点，转而作为次要终点分析。研究还分析了包含MPN-SAF TSS组件的缓解率以保持与SURPASS-ET的可比性。
统计学分析采用预设的统计分析计划，分类结局以计数和精确95%CI汇总，连续变量以描述性统计汇总。主要疗效终点缺失数据采用随机缺失假设下的多重插补法处理，插补模型包括基线关键变量、各时间点ELN缓解状态等，进行100次插补后采用Rubin法则合并结果。敏感性分析包括最坏情景插补和可用案例分析。
研究最初计划入组64例患者，但因研究者和患者兴趣高涨，最终91例合格患者快速入组。2023年1月17日至2025年5月15日期间，28个美加中心筛查了c例初治或HU经治患者，91例（85.8%）接受治疗，15例（14.2%）筛查失败。91例患者中72例（79.1%）完成研究。
基线特征显示，参与者平均体重指数26.9 kg/m
2，中位血小板计数795×10
9/L（范围440-2082），中位白细胞计数7.4×10
9/L（范围2.7-19.2）。多数患者基线MPN-SAF TSS<10（53.8%），22.0%患者TSS≥20。大多数患者（67/91, 73.6%）为初治，24/91（26.4%）既往接受HU治疗，平均HU使用时长25.3月。脾脏可触及者7/91（7.7%），平均纵径11.9 cm；1例有临床显著性脾肿大（>17 cm）。驱动突变方面，JAK2
V617F见于35例（38.5%），平均VAF 21.9%；CALR见于36例（39.6%），平均VAF 26.3%；MPL见于9例（9.9%），平均VAF 16.6%。无患者既往接受IFN治疗。15例（16.5%）有血栓史。33/91（36.3%）按修订IPSET-t标准属于高危ET。
Ropeg平均（标准差）和中位（范围）双周剂量为344.4（112.6）μg和366.9（98.3-488.6）μg。主要终点——第10个月和第13个月的持久改良ELN缓解率为60.2%（95% CI, 49.0-71.4）。在预设亚组中，性别、基线血小板计数和国家的缓解率相似。<65岁与≥65岁患者的持久改良ELN缓解率分别为64.0%（95% CI: 50.5%, 77.4%）和52.1%（95% CI: 32.5%, 71.7%）。按种族分，白人41/71（57.2%）、亚洲人4/7（53.0%）、黑人/非裔美国人5/5（100%）、西班牙裔2/3（66.7%）达到缓解。评估第10个月和第13个月的单个缓解组件时，63.9%（95% CI, 53.1%, 74.7%）达到外周血计数缓解；92.8%（95% CI: 85.4%, 100.0%）达到脾肿大等疾病相关体征改善或无进展。7/91（7.7%）基线脾脏可触及患者第13个月全部改善。13个月治疗期间3/91（3.4%）发生血栓事件，100.0%（95% CI: 96.0%, 100.0%）患者在第10至13个月无出血或血栓事件。IPSET-t定义的高危患者改良ELN缓解率为59.0%。仅1/91（1.1%）出现疾病进展（中度骨髓纤维化）。采用含MPN-SAF TSS的缓解标准时，28例（31.1%）达到持久ELN缓解。
敏感性分析显示，最坏情景和可用案例情景下持久改良ELN缓解率分别为46.2%和63.6%。24例（26.4%）既往HU使用且有第10和13个月数据者，客观改良ELN缓解率为33.4%。8例（8.8%）既往HU使用且基线达R-IPSET-t高危标准者，持久改良ELN缓解率为41.3%。
次要终点方面，49.4%（95% CI, 37.7%-59.1%）在≥80%的评估中维持血小板和白细胞同时正常化，中位血液学缓解时间8.4周（95% CI, 8.1-11.9）。第13个月时，血小板和白细胞计数分别平均下降519.4×10
9/L和3.5×10
9/L。
分子学反应方面，ropeg治疗导致大多数可评估患者的JAK2
V617F、CALR和MPL绝对VAF降低。第13个月时，JAK2
V617F平均绝对VAF降低6.0%（P=0.0057, 95% CI: -9.97%, -1.96%），CALR降低2.46%（P=0.0411, 95% CI: -4.8, -0.1），平均相对降幅分别为20.5%和12.0%。MPL平均绝对VAF降低4.0%，相对变化20.6%，但未达统计学显著（P=0.0874），可能反映样本量较小。按ELN 2009标准，第13个月分子学缓解率（完全分子学缓解+部分分子学缓解）为：JAK2
V617F 35.0%（10% CMR + 25% PMR）、CALR 16.0%（4% CMR + 12% PMR）、MPL 25.0%（12.5% CMR + 12.5% PMR）。
非驱动突变中，TET2、ASXL1、TP53、DNMT3A、EZH2、SETBP1和KRAS突变在患者血样中检出。基线最常见非驱动突变为TET2（6例）和DNMT3A（5例）。1/5可评估TET2突变患者在第4、7、10和13个月达到TET2部分分子学缓解。5例基线DNMT3A突变患者中，研究期间无新发治疗相关DNMT3A突变，可评估者未观察到DNMT3A分子学缓解，平均VAF略升，但样本量小限制解释。1例TP53突变患者基线VAF 17.6%，在第4、7和10个月达到完全分子学缓解，该患者同时携带CALR突变（基线VAF 18.3%），治疗后CALR未达分子学缓解，但获得持久血液学缓解且第10和13个月无血栓事件。
症状改善或稳定方面，78.0%（71/91）患者在第10和13个月达到MPN-SAF TSS症状改善或稳定。第4、7、10、13个月症状改善率分别为47.3%、39.6%、47.3%和41.8%。EQ-5D-3L生活质量评估显示，第13个月61-98%患者在各维度报告无问题，疼痛/不适和焦虑/抑郁领域改善最明显。
安全性方面，所有患者至少经历1例TEAE，多为1-2级。最常见事件为可逆性疲劳（60.4%）、丙氨酸氨基转移酶升高（58.2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（58.2%）、头痛（36.3%）、中性粒细胞计数减少（31.9%）、白细胞计数减少（30.8%）和贫血（30.8%）。转氨酶升高可逆、可管理，无临床体征和症状，不与胆红素升高相关。无5级TEAE，1例（1.1%）4级TEAE（肝炎毒性）后完全恢复。≥3级TEAE发生率27.5%，最常见为转氨酶升高（4.4%）、中性粒细胞计数减少（4.4%）、疲劳（3.3%）和淋巴细胞计数减少（3.3%）。严重不良事件（serious adverse event, SAE）发生率11.0%，最常见为肺炎（2.2%）。治疗相关SAE发生率5.5%。11例（12.1%）因TEAE停药，其中9例（9.9%）与ropeg相关。68例（74.7%）需要减量，主要因疲劳（20.9%）和实验室异常包括丙氨酸氨基转移酶升高（19.8%）和中性粒细胞计数减少（18.7%）。48例（52.7%）需要中断治疗，主要因丙氨酸氨基转移酶升高（11.0%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.6%）、中性粒细胞计数减少（6.6%）以及贫血和白细胞减少（各5.5%）。无4级事件导致减量，6例（6.6%）因3级AE减量，19例（20.9%）因3级AE中断治疗。特别关注不良事件（adverse event of special interest, AESI）中，视力模糊、抑郁和甲状腺功能异常分别为14/91（15.4%）、10/91（11.0%）和9/91（5.5%），多为1-2级且恢复。安全性发现与ET中IFN-α已知安全性特征一致，未发现意外安全信号。
讨论部分，研究人员指出这项前瞻性多中心研究为北美ET患者ropeg治疗的疗效和安全性提供了重要证据。研究发现ropeg治疗可在包含初治和HU经治患者的异质性人群中产生持久血液学缓解并降低分子疾病负荷。主要终点——第10和13个月持久改良ELN缓解率达60.2%，表明ropeg可在延长治疗期间持续控制外周血计数和临床疾病表现。重要的是，血液学缓解相对迅速，中位缓解时间仅8周余，提示ropeg加速滴定可在较短时间内实现有临床意义的细胞减灭。
另一重要发现是证明了ropeg对所有三种主要ET相关驱动突变的分子学反应活性。JAK2
V617F和CALR的VAF降低具有统计学意义，并伴随可测量的分子学缓解率。这些结果表明ropeg治疗在控制外周血计数的同时影响ET的根本克隆生物学。在多种驱动突变亚型中观察到分子学反应尤为显著，支持干扰素类治疗在MPN中发挥更广泛抗肿瘤效应的概念。尽管分子学反应常与血液学缓解伴随出现，但两者并非完全一致性，部分患者达到持久血液学缓解而未达分子学缓解标准。25%的MPL突变ET分子学缓解率（含12.5% CMR）是该研究提供的重要数据。研究还观察到即使携带TP53等高危分子风险（high molecular risk, HMR）突变患者也存在分子学反应证据，突显ropeg在多样突变背景中的广泛治疗活性。值得注意的是，TP53突变患者达到TP53完全分子学缓解而CALR突变持续存在，提示TP53可能代表主ET克隆内的协同突变，或独立于主疾病克隆的克隆性造血潜能未定（clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP）相关克隆，但因仅单例且未进行克隆架构分析，无法明确区分这些可能性。
研究中血栓和疾病进展事件罕见，与SURPASS-ET研究中ropeg HIDAT方案治疗相关的主要血栓并发症率极低且无疾病进展病例的结果一致。这种一致性提示ropeg实现的持续临床/血液学和分子学控制可能转化为有意义的临床改善，包括降低血管并发症风险。SURPASS-ET主要在亚洲人群中进行，EXCEED-ET则专门纳入美国和加拿大患者，其中78.0%为白人，7.7%为亚裔，两亚组持久改良ELN缓解率相似（57.2% vs 53.0%），提示ropeg的获益不受药物基因组学差异影响。研究局限性主要为单臂开放标签设计可能引入入组偏倚或反应评估偏倚，但EXCEPT-ET提供了ET最大样本量队列之一的数据，且与随机对照的SURPASS-ET研究结果一致。
研究结论部分翻译如下：Ropeg在ET患者中实现了快速且持续的疾病控制和显著的分子学改善，安全性可控。主要血栓事件和疾病进展罕见。该研究与SURPASS-ET共同支持将ropeg作为初治和HU经治ET患者的合理有效抗肿瘤治疗。正在进行中的延长阶段将提供长期分子学缓解率、更深分子学缓解与疾病进展的关系、生存以及长期安全性等关键信息。
