《The Lancet Regional Health - Europe》：Comparative Effectiveness and Safety of Once-Weekly Injectable Semaglutide Versus Dulaglutide in Individuals with Type 2 Diabetes Managed in UK Primary Care: A Population-Based Cohort Study
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背景：SUSTAIN-7随机对照试验表明每周一次注射型司美格鲁肽(Semaglutide，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1RA])比度拉糖肽(Dulaglutide，另一种GLP-1RA)更能降低2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mell
背景：SUSTAIN-7随机对照试验表明每周一次注射型司美格鲁肽(Semaglutide，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1RA])比度拉糖肽(Dulaglutide，另一种GLP-1RA)更能降低2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)患者的糖化血红蛋白(HbA1c)和体重，但其严格的入组标准限制了外推性。研究人员评估了这两种药物在英国初级保健(real-world)中的比较有效性与安全性。
方法：研究人员使用含THIN数据库的IQVIA医学研究数据(IQVIA Medical Research Data，IMRD)，纳入2019年1月1日至2022年12月1日期间首次起始司美格鲁肽或度拉糖肽的成人T2DM患者，随访至2023年6月30日。共同主要结局为1年内HbA1c和体重的绝对变化，采用新使用者—活性对照队列设计、边际结构模型(Marginal Structural Models，MSM)及逆概率处理加权(Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW)进行估计。研究人员按是否符合SUSTAIN-7试验入组标准评估治疗异质性。安全性事件于治疗期间进行评估。
结果：在6616例新使用者中，4636例(70.1%)坚持治疗，1980例(29.9%)早期停药。司美格鲁肽新使用者(n = 1901)1年内HbA1c降幅大于度拉糖肽新使用者(n = 2735)，估计治疗差异(Estimated Treatment Difference，ETD)?0.22百分比点[95% CI ?0.30，?0.15]；体重降幅亦更大，ETD ?1.92 kg[95% CI ?2.91，?0.93]。司美格鲁肽的获益在不符合SUSTAIN-7试验入组标准者(占87.7%，n = 4064)中仍保持一致(HbA1c：ETD ?0.23百分比点[95% CI ?0.31，?0.15]；体重：ETD ?2.01 kg[95% CI ?3.07，?0.95])；符合试验入组标准者(12.3%，n = 572)两种药物的HbA1c和体重降幅均更大(符合 vs 不符合SUSTAIN-7标准者——司美格鲁肽/度拉糖肽：HbA1c?1.10/?1.02 vs ?0.83/?0.60百分比点；体重 ?5.72/?4.18 vs ?5.50/?3.49 kg)。早期停药者的治疗效果减弱，胃肠道事件发生率高于持续用药者(23.5–26.1 vs 10.6–13.8例/100人-年)。
解读：新起始司美格鲁肽的T2DM患者较新起始度拉糖肽患者获得更大的HbA1c和体重降幅，且安全性相当；该获益在符合及不符合SUSTAIN-7试验入组标准的人群中均保持一致，支持在英国临床实践中优先考虑使用司美格鲁肽。
资助：瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation)。
论文解读：每周一次注射型司美格鲁肽与度拉糖肽治疗2型糖尿病在英国初级保健中的比较有效性与安全性——基于IQVIA医学研究数据库的人群队列研究
该研究发表于《The Lancet Regional Health – Europe》。现有随机对照试验SUSTAIN-7证实每周一次注射型司美格鲁肽(Semaglutide，GLP-1RA[Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist，胰高血糖素样肽-1受体激动剂])降糖和减重效果优于同属GLP-1RA的度拉糖肽(Dulaglutide)，但该试验仅纳入单用二甲双胍者，排除了临床常见的联用SGLT-2i(钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，Sodium-Glucose co-Transporter-2 inhibitor)或胰岛素的患者，外推性受限。同时当时英国NICE指南(NG28，2026年2月更新前版本)将GLP-1RA列为三线及以后治疗，约三至五成患者在真实世界一年内停药，缺乏头对头比较两药在血糖、体重、血压、估算肾小球滤过率(estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR)及安全性方面的真实世界证据。为此，研究人员利用英国初级保健电子病历开展新使用者—活性对照队列研究，验证司美格鲁肽在更广泛异质人群中是否延续SUSTAIN-7试验的优势，并量化符合/不符合RCT入组标准人群间的疗效—实效差距(efficacy-effectiveness gap)。
主要关键技术方法：
研究人员基于英国IQVIA医学研究数据(IQVIA Medical Research Data，IMRD，含THIN数据库)，纳入2019年1月1日至2022年12月1日首次处方每周一次注射型司美格鲁肽或度拉糖肽、确诊2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)、≥18岁、全科诊所连续注册≥1年、排除1型糖尿病及曾用过其他GLP-1RA者，建立新使用者—活性对照队列。主要分析集为持续用药≥210天者(符合方案集，per-protocol set)，另设全分析集与早期停药集(≤210天)。采用边际结构模型(Marginal Structural Models，MSM)配合稳定逆概率处理加权(Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW)估算治疗中平均治疗效应(Average Treatment Effect，ATE)，基线协变量含人口学、生活方式、实验室指标、合并症、合并用药并以限制性立方样条拟合连续变量，分类缺失设为"未知"类别。连续型基线协变量及纵向结局以治疗组分层链式方程多重插补(Multiple Imputation by Chained Equations，MICE，100个数据集)填补，按Rubin规则汇总，边际结构模型用广义线性模型(Generalized Linear Model，GLM)拟合，稳健方差估计。按SUSTAIN-7、STEP-2、SUSTAIN-6试验入组资格及预设亚组(年龄、性别、基线HbA1c、BMI、心血管疾病史)做异质性分析，并做剂量对比及12项敏感性分析。
研究结果
Study cohort characteristics（研究队列特征）：
从2019至2022年共纳入6616例符合标准的T2DM新起始GLP-1RA者(司美格鲁肽n = 2918[44.1%]，度拉糖肽n = 3698[55.9%])；其中符合方案集4636例(70.1%；司美格鲁肽1901例，度拉糖肽2735例)，早期停药集1980例(29.9%)。经IPTW加权后两组基线协变量标准化均数差(Standardized Mean Difference，SMD)均<0.05，倾向评分分布重叠良好。符合方案集中均值：年龄≈59.1岁，女性≈47%，糖尿病病程≈6.3–6.4年，基线HbA1c≈8.0%，BMI≈35.2 kg/m2，联用≥3种降糖药≈47.7%，联用SGLT-2i≈50.3%，联用二甲双胍≈86.8%。结论：加权后两组基线均衡可比，可进行比较效应估计。
Primary per-protocol analysis（主要符合方案分析）：
在持续用药≥210天者中，1年时司美格鲁肽组HbA1c较基线降低?0.87百分比点(SE 0.03)，度拉糖肽组?0.65百分比点(SE 0.03)，估计治疗差异(Estimated Treatment Difference，ETD)?0.22百分比点[95% CI ?0.30 ~ ?0.15，p < 0.0001]；体重分别降低?5.50 kg(SE 0.42)与?3.58 kg(SE 0.34)，ETD ?1.92 kg[95% CI ?2.91 ~ ?0.93，p = 0.0002]；体重百分比变化ETD ?1.85%[95% CI ?2.90 ~ ?0.79，p = 0.0006]。达到HbA1c降幅≥1%者：司美格鲁肽46.0% vs 度拉糖肽37.4%(OR 1.43[1.22–1.66])；体重降幅≥5%：52.2% vs 39.6%(OR 1.66[1.42–1.96])；复合终点(HbA1c↓≥1%+体重↓≥3%)：32.2% vs 21.6%(OR 1.73[1.44–2.08])。次要终点：BMI ETD ?0.70 kg/m2(p < 0.0001)；收缩压ETD ?2.03 mmHg(p = 0.001)；舒张压ETD ?0.85 mmHg(p = 0.028)；eGFR变化两组无差异(ETD 0.15 mL/min/1.73 m2，p = 0.66)。结论：坚持治疗的T2DM患者中，司美格鲁肽较度拉糖肽带来更显著的HbA1c、体重、BMI及血压改善，达标率更高，肾功能影响无差异。
SUSTAIN-7, STEP-2, and SUSTAIN-6 trial eligibility（SUSTAIN-7、STEP-2及SUSTAIN-6试验入组资格分层）：
符合方案集中仅12.3%总体符合SUSTAIN-7试验标准(司美格鲁肽13.5%，度拉糖肽11.6%)，33.8%符合STEP-2，9.4%符合SUSTAIN-6。无论是否符合以上三项试验任一项，司美格鲁肽相对于度拉糖肽的HbA1c和体重ETD方向一致。符合SUSTAIN-7或STEP-2者两种药物自身降幅均大于不符合者，符合SUSTAIN-6者降幅与不符合者相近。结论：司美格鲁肽优效性不限于RCT入组人群，但RCT合格人群疗效绝对值更接近临床试验报道值，量化了疗效—实效差距。
Clinical subgroup analyses（临床亚组分析）：
按年龄(<65 vs ≥65岁)、性别、糖尿病病程、基线HbA1c(<8% vs ≥8%)、BMI(<35 vs ≥35 kg/m2)、CVD史分层，司美格鲁肽较度拉糖肽的治疗优势在各亚组中方向一致。基线HbA1c≥8%者两药降糖幅度更大，BMI≥35 kg/m2或≥65岁者体重降幅更大。剂量对比显示即便司美格鲁肽0.5 mg对比度拉糖肽1.5 mg，司美格鲁肽仍显示更优HbA1c和体重降幅。结论：司美格鲁肽优效性在不同临床特征及多数剂量对比中保持一致。
Secondary analyses in expanded populations（扩展人群二次分析）：
在全分析集(含早期停药者)及6个月时点评估，以及单独在早期停药集6个月评估，司美格鲁肽优于度拉糖肽的方向同主要分析，但效应值较1年符合方案分析略衰减。结论：真实世界全人群仍观察到司美格鲁肽优势，但早期停药会削弱测得疗效。
Safety analysis（安全性分析）：
治疗期间6个月内，两组死亡(<7例)、心血管事件(1.3–2.6例/100人-年)、低血糖(0.2–0.8例/100人-年)发生率相似。胃肠道不良事件最常见，早期停药集发生率(司美格鲁肽23.5、度拉糖肽26.1例/100人-年)高于符合方案集(13.8和10.6例/100人-年)。结论：两药安全性特征相似，胃肠道不耐受是早期停药主要原因之一。
讨论与结论翻译（研究结论部分）：
研究在SUSTAIN-7试验基础上，比较每周一次注射型司美格鲁肽与度拉糖肽在英国常规初级保健中的比较有效性与安全性。研究人员发现司美格鲁肽较度拉糖肽带来更大的HbA1c、体重及收缩压/舒张压降幅，安全性特征(包括胃肠道事件及eGFR变化)相当。司美格鲁肽的获益在符合方案集、早期停药集、全分析集、按SUSTAIN-7/STEP-2/SUSTAIN-6入组资格分层亚组及预设临床亚组(年龄、CVD史等)中方向一致。符合RCT入组标准者两种药物疗效绝对值增大，更接近试验估计值，而不符合RCT标准者(占大多数)司美格鲁肽相对度拉糖肽的优势仍保留，证实SUSTAIN-7试验疗效可在广泛异质真实世界人群外推。仅有12.3%真实世界起始者符合SUSTAIN-7、33.8%符合STEP-2、9.4%符合SUSTAIN-6入组标准，反映真实临床异质性与RCT筛选差异。早期停药者测得疗效减弱且胃肠不耐受发生率更高。该严格设计的真实世界证据研究印证并延伸了SUSTAIN-7试验结果至英国临床实践，支持在GLP-1RA类别内优先考虑司美格鲁肽，并为个体化治疗决策与后续治疗路径更新提供了依据。
