综述：多发性硬化中基于活动的亚组定义：一项综述与框架建议

《European Journal of Neurology》：Defining Activity-Based Subgroups in Multiple Sclerosis: A Review and Framework Proposal

　　

背景：多发性硬化（MS）通常被分层为基于活动的亚组以指导治疗决策和卫生技术评估（HTAs）。然而，用于定义这些亚组的术语和标准，特别是“活动性”、“高度活动性”和“快速进展严重性（RES）”疾病，在临床试验和监管指南中不一致，导致实践中存在歧义和治疗获取受限。研究人员的目的是回顾NICE技术评估（TAs）及其所依据的随机对照试验（RCTs）中如何定义MS中基于活动的亚组，并提出标准化术语的初步框架。方法：研究人员识别并回顾了针对MS疾病修饰疗法（DMTs）的NICE TAs和这些评估中包含的RCTs。研究人员提取并比较了用于描述基于活动的MS亚组的定义，并根据关键组成部分（如复发史、磁共振成像（MRI）发现和治疗状态）对其进行分类。研究人员总结了研究结果，并强调了共识点和争议点。结果：定义差异很大，尤其是“高度活动性”复发缓解型MS（RRMS）和活动性继发进展型MS（SPMS）。虽然大多数TAs对“活动性”和“RES” RRMS疾病使用了统一标准，但RCTs中的定义是异质性的。研究人员识别了术语上的频繁重叠，并提出了一个简化框架，包括复发型MS（RMS）的三个不同但重叠的亚组：活动性RRMS/RRMS、高度活动性RRMS（HARRMS）和快速进展严重性RRMS（RES-RRMS）。结论：迫切需要标准化定义以改善证据综合、指导监管指南并确保公平的治疗获取。研究人员提出进行正式共识过程以巩固此框架用于未来研究、HTAs和治疗路径。

1 Background
多发性硬化（MS）是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，影响中枢神经系统（CNS）。传统上根据临床模式分为复发缓解型MS（RRMS）、原发进展型MS（PPMS）和继发进展型MS（SPMS），这些分类由美国国家多发性硬化学会（NMSS）的临床新药试验咨询委员会在1996年定义并于2014年修订。此外，包含RRMS和活动性SPMS的复发型MS（RMS）亚组广泛应用于研究和政策。近年来，为根据炎症疾病活动性水平进一步细分MS，出现了多种术语，如“高度活动性”、“侵袭性MS”或“恶性MS”，但这些术语缺乏统一命名和定义。在英国，国家健康与临床优化研究所（NICE）通过技术评估（TA）项目评估新干预措施，其治疗推荐基于疾病活动性，但定义在不同NICE TAs间不一致，导致证据比较困难，并给医师和患者选择治疗带来障碍。

2 Methods
本研究为方法学综述，遵循PRISMA 2020指南进行适当调整。纳入标准为NICE TAs中评估MS疾病修饰疗法（DMTs）的已发表和正在开发的评估，排除撤回、更新及仅针对临床孤立综合征（CIS）的评估。数据来源为NICE网站，于2025年6月12日检索。数据提取和综合在Microsoft Excel中进行，从每个TA和RCT中提取报告类型、DMTs、研究人群，以及活动性亚组（活动性RRMS/RMS、活动性SPMS、活动性PPMS、高度活动性RRMS和RES-MS）的定义。定义按复发次数、时间段、MRI活动性证据、T₁和T₂加权像发现及既往治疗等标准进行分类，并汇总满足各组合的TA和RCT数量。

3 Results
共识别21个NICE TAs，排除1个撤回和2个更新后，纳入18个（16个已发表，2个开发中）。其中16个评估RRMS/RMS，1个针对PPMS，1个针对SPMS。这些TAs包含72个RCTs，排除5个仅针对CIS后，纳入67个RCTs（62个针对RMS，4个针对SPMS，1个针对PPMS）。各TA和RCT的具体定义已提取并分类。

4 Active Disease
4.1 Active RRMS/RMS
在12个TAs（75%）和49个RCTs（79%）中提供了“活动性RRMS/RMS”定义。最常用定义为“过去2年至少2次复发”，该定义在10个TAs（83.3%）和9个RCTs（18.4%）中单独使用，在11个TAs（91.7%）和25个RCTs（51.0%）中作为组成部分。其余1个TA定义为“过去1年至少1次复发”。RCTs的定义更加多样，但均基于过去1、2或3年内的复发次数，部分要求MRI活动性证据（如至少1个T₁ Gd+病灶）。所有TAs均使用“活动性疾病”术语，多数RCTs未指定名称，但以类似定义作为纳入标准。

4.2 Active SPMS
2个TAs和4个RCTs定义了SPMS中的“活动性疾病”。定义与RRMS/RMS类似，但2个RCTs纳入疾病进展作为额外条件。所有定义均包含限定时间内的最低复发次数，部分要求MRI活动性（如至少1个T₁ Gd+病灶或新T₂病灶）。无共识形成。值得注意的是，13个纳入RMS的RCTs中包含少量活动性SPMS参与者，但使用了活动性RRMS/RMS的定义。

4.3 Active PPMS
仅1个TA和1个RCT定义了PPMS的活动性亚组，均使用相同的MRI依赖定义：筛选或基线时至少1个T₁ Gd+病灶，或在筛选与基线间出现新T₂病灶。

5 Highly Active Disease
5.1 Components of the Definitions of Highly Active Disease
15个TAs（94%）和13个RCTs（21%）提供了高度活动性RRMS的定义。定义通常包含以下类别：类别1a（尽管接受治疗，复发率未降低或持续严重复发）、类别1b（治疗期间过去1年至少1次复发，可能要求MRI活动性）、类别2（不论治疗的活动性，常称为RES）。11个TAs和7个RCTs仅要求治疗中突破性活动（类别1），4个TAs和3个RCTs允许类别1和类别2，3个RCTs仅包含类别2。部分定义指定既往治疗必须为干扰素β（IFN-β）或醋酸格拉替雷，其他则涵盖任何DMT。MRI活动性要求通常为至少1个T₁ Gd+病灶或至少9个T₂病灶，或T₂病灶负荷显著增加。另有1个TA和2个RCTs使用不符合上述类别的定义。

5.2 Terminology for Highly Active Disease
术语缺乏一致性。“高度活动性疾病”是最常用名称（12个TAs和9个RCTs），但至少存在8种不同定义方式。相同名称对应不同人群，不同名称代表相同人群。例如，定义为类别1b的群体使用了“高度活动性”、“既往治疗后仍高度活动性”、“治疗后高疾病活动性”、“治疗中疾病活动性（DAT）”、“亚优化治疗”等多种标签。

5.3 RES Disease
15个TAs和8个RCTs描述了不论既往治疗的RES亚组。在TAs中，15个均使用“快速进展严重性疾病（RES）”标签，但仅3个RCTs使用此术语。定义大体相似：14个TAs和7个RCTs定义为过去1年至少2次复发并联合MRI活动性（至少1个T₁ Gd+病灶，部分还包括T₂病灶负荷显著增加）。1个TA定义为过去1年至少1次复发联合MRI活动性，1个RCT定义为过去1年至少2次复发而不需MRI活动性。在RES是否属于高度活动性亚组方面存在分歧：4个TAs和6个RCTs视其为高度活动性疾病的一个子集，其余则视为独立群体。

6 Discussion
本综述揭示NICE TAs和RCTs中基于活动性的MS亚组定义和标签存在显著不一致。虽然“活动性”RRMS/RMS和RES疾病定义在TAs中部分一致，但RCTs中更为多样。高度活动性疾病的术语和标准在两者中均变化极大。这种不一致性增加了证据解读的复杂性，导致比较分析异质性，并影响临床决策和政策制定。尽管有呼吁转向生物学或机制驱动的分类系统，基于活动性的亚组在研究和监管中仍将重要。为此，研究人员提出一个初步框架，基于历史共识区域，旨在减少歧义并协调试验人群与治疗指南。框架包括RMS/RRMS的三个重叠但不同的亚组：活动性RRMS/RRMS、高度活动性RRMS（HARRMS）和快速进展严重性RRMS（RES-RRMS）。

6.1 Active RMS/RRMS
存在广泛共识：该亚组应包括过去2年至少2次复发的患者。此外，过去1年至少1次复发和/或该期间有MRI活动性证据者也应纳入以确保及时治疗。待讨论的问题包括：这些标准是否必须在评估前固定时间内满足，以及哪些MRI活动性指标（如至少1个T₁ Gd+病灶和/或9个T₂病灶）应被采用。

6.2 Active SPMS
可用数据极为有限但已显示高度异质性，缺乏足够共识以提出初步定义。需要进一步讨论复发次数、时间窗、MRI活动性是否为强制性要求，以及是否纳入疾病进展指标。

6.3 Active PPMS
仅识别1个TA及1个支持试验，且两者使用相同定义。需要评估该定义的适用性及是否应增加其他成分。

6.4 HARRMS
高度一致认为应包括尽管接受DMT治疗但复发率未降低或持续严重复发的患者，以及治疗期间过去1年至少1次复发且伴有MRI活动性证据者。该亚组仅包括DMT治疗下出现突破性活动性的患者，应与RES-RRMS组区分但可能存在重叠。待讨论问题包括：是否纳入仅有无临床复发的MRI活动性患者，以及有意义的MRI活动性标准（如至少1个T₁ Gd+病灶和/或9个T₂病灶）。建议要求进入该亚组前有足够治疗持续时间。

6.5 RES-RRMS
广泛接受该亚组应包括不论治疗、在12个月内至少2次复发的患者。需进一步共识确定资格时间窗（任何12个月或最近12个月）以及是否需额外MRI活动性要求（如T₁ Gd+病灶或T₂病灶数量）。MRI活动性的时间框架和参数也需明确。研究人员建议启动正式共识过程，涉及临床医生、试验设计者、委员会、患者和监管机构，以完善定义。未来发展方向应聚焦前瞻性标准化，避免在进展型MS治疗中重复RRMS亚组定义不一致的问题。