综述：遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性伴多发性神经病的药物干预：系统综述与网络荟萃分析

《European Journal of Neurology》：Pharmacological Interventions for Hereditary Transthyretin-Related Amyloidosis With Polyneuropathy: Systematic Review and Network Meta-Analysis

　　

研究人员采用网络荟萃分析，评估针对遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）的药物干预措施。研究人员检索了Medline、Embase和Cochrane（截至2025年6月）中评估ATTRv-PN成人患者药物干预措施的随机试验。两位评审员独立进行筛选、数据提取并评估偏倚风险。主要疗效结局指标为mNIS+7和Norfolk-QoL-DN。主要安全性结局指标为严重不良事件（SAE）。研究人员使用了贝叶斯层次模型。证据确定性使用GRADE方法进行评估。共纳入6项试验（n=989），其中3项为高偏倚风险。参与者年龄和病程范围分别为52.8至62.0岁和1.4至3.9年。对于mNIS+7，除tafamidis外，所有干预措施均有数据。所有干预措施与安慰剂相比均显示出统计学上显著的改善。Vutrisiran（与安慰剂比较的标准化均差[SMD]：-1.66；95%可信区间[CrI]：-2.13至-1.17）和patisiran（与安慰剂比较的SMD：-1.56；95% CrI：-1.88至-1.25）相较于diflunisal、eplontersen和inotersen显示出改善。对于Norfolk-QoL-DN，除diflunisal外，所有干预措施均有数据。除tafamidis外，所有干预措施与安慰剂相比均显示出统计学上显著的改善。Patisiran（与安慰剂比较的均值差[MD]：-17.39；95% CrI：-23.22至-11.57）、vutrisiran（与安慰剂比较的MD：-16.99；95% CrI：-25.24至-8.72）和eplontersen（与安慰剂比较的MD：-15.56；95% CrI：-21.97至-9.15）相较于tafamidis显示出改善。对于SAE，活性干预措施与安慰剂之间无差异。证据的置信度从极低到中等不等。结论：基因沉默疗法更有效，但考虑到数据稀缺、缺乏头对头试验以及试验间的临床异质性，这些发现应被视为产生假设的。

**1. 引言**
遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性伴多发性神经病（ATTRv-PN）是一种罕见、进行性且致命的常染色体显性遗传病，其特征是转甲状腺素蛋白（transthyretin）的错误折叠和聚集，导致淀粉样纤维沉积于周围神经、心脏及其他组织器官，引发多发性神经病、心肌病或两者兼有的神经系统和心脏表现。由此产生的周围神经和自主神经病变表现为衰弱性症状，包括感觉运动缺陷、胃肠功能障碍和体位性低血压，这些会显著损害生活质量，并导致进行性残疾和预期寿命缩短。历史上，管理选择仅限于支持性治疗，在某些情况下包括肝移植，但这通常无法阻止晚期病例的疾病进展。该病全球估计患病率约为50,000人，病程凶险，疾病进展与症状严重程度增加、生活质量下降、身体功能丧失和死亡相关。未经疾病修正治疗的中位生存期为2至10年，具体取决于基因型和其他因素。
疾病修正药物干预措施的发展彻底改变了ATTRv-PN的治疗格局。这些措施可大致分为两类：转甲状腺素蛋白稳定剂（transthyretin stabilizers）和转甲状腺素蛋白基因沉默剂（transthyretin gene silencers）。稳定剂如tafamidis和diflunisal，通过与转甲状腺素蛋白四聚体结合，防止其解离和随后的错误折叠。基因沉默剂包括RNA干扰（RNAi）疗法如patisiran和vutrisiran，以及反义寡核苷酸（ASO）如inotersen和eplontersen，它们通过靶向和降解转甲状腺素蛋白信使RNA（messenger RNA, mRNA），从而减少野生型和突变型转甲状腺素蛋白的产生。临床试验已证明这些药物在减缓或逆转神经病变进展方面的疗效，其中几种药物已获得监管批准用于治疗ATTRv-PN。
尽管有多种疗法可用，但仍存在显著证据缺口。直接比较现有药物干预措施的头对头临床试验基本缺失。虽然个别安慰剂对照试验显示了每种药物的益处，但这些治疗措施之间的相对疗效和安全性特征尚未明确。这种直接证据的缺乏对临床医生和患者做出明智的治疗决策提出了挑战。系统综述和网络荟萃分析是综合来自多个试验的零散证据的最佳可用方法。通过允许对未在头对头试验中直接比较的干预措施进行间接比较，网络荟萃分析可以提供全面的、基于证据的治疗有效性等级。
本系统综述和网络荟萃分析的目的是评估和比较所有针对ATTRv-PN成人患者的药物干预措施的疗效和安全性。研究人员综合了来自随机对照试验的数据，以提供跨关键临床结局的全面、多方面的治疗比较。本分析的发现旨在为临床实践提供信息，并有助于指导治疗选择，最终改善患者预后，并对ATTRv-PN不断发展的治疗格局有更细致的理解。

**2. 方法**
本系统综述和网络荟萃分析旨在为当前正在制定的EAN/PNS联合指南中关于ATTRv淀粉样变性神经系统表现治疗的PICO问题提供证据。该报告根据PRISMA-NMA进行。
**2.1 信息来源与检索策略** 研究人员于2024年5月24日首次使用Ovid检索MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL以识别符合条件的研究。该电子检索于2025年6月30日更新。还检索了WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）以寻找额外的研究，包括正在进行或未发表的研究。检索策略包括与遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性伴多发性神经病以及可用的药物干预措施相关的术语。对手工筛选最相关研究的参考文献，以识别因电子检索而遗漏的任何可能缺失的出版物。
**2.2 纳入标准与研究选择** 纳入标准为评估现有药物干预措施对伴遗传性转甲状腺素蛋白相关淀粉样变性多发性神经病的成人（≥18岁）的疗效、安全性和耐受性的随机对照试验。对招募参与者的数量、招募中心数量、区域、语言或出版年份没有限制。未发表的研究（如会议论文和海报或口头报告）不符合纳入条件。三位评审员独立评估检索到文章的所有标题和摘要，并独立进行纳入全文文章的选择。分歧通过讨论达成共识解决。
**2.3 数据收集过程与数据项** 对于每项符合纳入标准的研究，两位评审员独立提取研究作者、出版年份、每项试验的主要结局、参与者的中位或平均年龄、基线疾病相关特征和治疗组（治疗干预措施和剂量）。分歧在与第三位评审员讨论后解决。在可能的情况下，数据从欧洲公共评估报告和欧洲药品管理局网站的临床研究报告中进行补充，主要是为了获取已发表文章中未报告的信息。
**2.4 结局指标** 主要疗效结局指标为mNIS+7和Norfolk-QoL-DN。主要安全性结局指标为严重不良事件（SAE）。次要结局指标为修正体重指数（mBMI）和试验中止。结局指标选自指南专家小组认为临床相关且在ATTRv-PN试验中一致报告的指标。研究人员采用了人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）对严重不良事件的定义。
**2.5 单个研究内的偏倚风险评估** 两位评审员使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具独立评估试验水平的偏倚风险。分歧通过与第三位评审员讨论解决。
**2.6 传递性评估** 通过比较潜在治疗效应修饰因子在纳入试验中的分布，包括疾病分期、基因型、既往治疗暴露、病程、试验设计和主要结局，来评估传递性假设的合理性。如果发现不平衡，将讨论其对间接比较结果有效性的潜在影响。
**2.7 统计方法** 网络荟萃分析涉及直接和间接比较，使用补充了马尔可夫链蒙特卡罗方法的贝叶斯层次模型进行。执行了10,000步自适应步骤，随后进行了50,000次迭代，缩减因子为10。所有潜在尺度缩减因子<1.05，表明收敛良好。为每个结局构建了网络图，以说明治疗干预措施之间的所有比较。每项干预措施表示为一个独立的节点，干预措施之间的比较描述为连接这些节点的连线。节点大小对应于接受某项干预措施的参与者数量，连线大小对应于特定比较中的试验数量。根据NICE DSU技术支持文件的建议，研究人员使用了标准先验分布。对于所有模型，研究人员对所有试验基线和相对治疗或类别效应使用了模糊先验分布，并特别选择了均值为0、方差为1002的正态分布。对于随机处理效应模型，研究人员对研究间异质性参数应用了信息量最少的均匀先验分布。模型选择由总剩余偏差相对于数据点总数、偏差信息准则和简约性指导。对于二元结局，使用了带有二项似然函数的互补对数-对数链接函数。连续结局使用均值差（MD）或标准化均差（SMD）、正态似然和互补对数链接函数进行分析。所有结局均报告了95%可信区间（CrI）。使用I2和τ2值评估纳入研究之间的异质性。为了对治疗干预措施进行排序，研究人员使用了累积排名曲线下面积（SUCRA），其中较高的值表示给定的干预措施与更好的结局相关的概率更高。由于纳入试验数量太少（即<10），未评估发表偏倚。为了探索网络荟萃分析中获得的关键疗效结局的治疗效应大小与某些患者特征（即FAP分期和基因突变）相关的程度，研究人员根据NICE DSU技术支持文件的建议进行了元回归。分析了患者特征在试验水平和患者水平作为协变量的效应。统计分析显著性的界定为所有分析中p<0.05。
**2.8 证据确定性评估** 采用推荐、评估、发展和评价分级方法，通过对标准领域（即研究内偏倚、间接性、不一致性、不精确性和发表偏倚）的判断来评估证据确定性。本系统综述和网络荟萃分析是作为EAN/PNS联合指南制定过程的一部分而开发的。

**3. 结果**
**3.1 研究选择** 数据库和注册检索识别出1398条记录。去除365条重复记录后，筛选了1033条记录，其中852条基于标题和摘要被排除。研究人员评估了181篇全文报告的资格，其中119篇被排除。最终，六项临床试验的62篇报告符合纳入标准并被纳入综述。
**3.2 研究特征** 总共纳入了6项随机对照试验，涉及989名参与者。研究特征详见表格。纳入研究发表于2012年至2023年间，均以全文形式提供。所有试验均为双臂试验，其中两项试验提供了活性干预措施的头对头比较数据。所有试验均为多中心和国际性的，除一项试验外，其余均由行业资助。参与者平均年龄范围为52.8至62.0岁。疾病持续时间平均在1.4至3.9年之间。传递性评估结果显示，tafamidis FX-005试验仅纳入FAP 1期、Val50Met患者，代表了一个与其他试验不同的、遗传学上同质的人群，这对网络中的传递性构成了潜在威胁。
**3.3 单个研究内的偏倚风险** 在六项纳入试验中，三项被评为总体高偏倚风险。导致偏倚评级的主要领域包括偏离预期干预措施、缺失结局数据和结局指标测量。
**3.4 模型性质** 对于mNIS+7、Norfolk-QoL-DN、SAE和试验中止，选择了更简约的固定效应模型作为基础情景。对于mBMI，选择了随机效应模型。
**3.5 mNIS+7** 该结局的数据来自五项试验，比较了5种活性干预措施。由于FX-005试验报告的是NIS-LL而非复合的mNIS+7评分，因此在主要分析中未纳入tafamidis。在主要分析中，所有活性干预措施与安慰剂相比均显示出统计学上显著的改善，vutrisiran和patisiran相较于diflunisal、eplontersen和inotersen亦显示出统计学上显著的改善。基于SUCRA值，排名最佳的干预措施为vutrisiran和patisiran。证据确定性从极低到中等不等。按试验时长的敏感性分析结果与基础情景一致。按患者特征进行的元回归未能解释模型中的总体异质性，但在按Val50Met和非Val50Met患者分别考虑治疗效应的元回归中，研究间异质性参数有所降低，但β系数不显著，可能反映过拟合。在Val50Met患者中，所有活性干预措施显示出改善；在非Val50Met患者中，所有活性干预措施也显示出改善，但活性干预措施间无统计学显著差异。
**3.6 Norfolk-QoL-DN** 该结局的数据来自五项试验，比较了5种活性干预措施。在基础情景分析中，所有活性干预措施与安慰剂相比均显示出统计学上显著的改善，但活性干预措施之间无差异。在包含FX-005数据的探索性事后分析中，vutrisiran、patisiran和eplontersen相较于tafamidis显示出统计学上显著的改善。根据SUCRA，三种干预措施可能排名最佳，即patisiran、vutrisiran和eplontersen。证据确定性从低到中等不等。
**3.7 mBMI** 该结局的数据来自所有六项试验，比较了六种活性干预措施。在基础情景分析中，除diflunisal和inotersen外的所有活性干预措施与安慰剂相比均显示出统计学上显著的改善。Vutrisiran和patisiran相对于diflunisal和inotersen显示出改善，eplontersen相对于inotersen也显示出改善。在包含FX-005数据的探索性事后分析中，tafamidis相较于inotersen显示出改善。排名最佳的干预措施按SUCRA为vutrisiran和patisiran。证据确定性从低到中等不等。
**3.8 严重不良事件** 该结局的数据来自所有六项试验。所有活性干预措施与安慰剂相比均未显示出统计学上显著的差异，活性干预措施之间也无差异。证据确定性从极低到低不等。
**3.9 试验中止** 该结局的数据来自所有六项试验。Vutrisiran和patisiran与安慰剂、diflunisal和inotersen相比，与统计学上显著的几率降低相关；vutrisiran亦与tafamidis相比有显著的几率降低。排名最佳的干预措施按SUCRA为vutrisiran和patisiran。证据确定性从低到中等不等。

**4. 讨论**
本系统综述和网络荟萃分析对ATTRv-PN的药物干预措施进行了全面的比较评估，综合了所有可用随机对照试验的证据。在大多数疗法缺乏直接头对头比较的情况下，该分析为所有现有疾病修正药物治疗在相对疗效、耐受性和安全性方面的差异概率提供了临床相关见解。在两项主要疗效结局（神经病变损伤mNIS+7和健康相关生活质量Norfolk-QoL-DN）中，转甲状腺素蛋白基因沉默剂与转甲状腺素蛋白稳定剂相比，始终与更高的更大疗效概率相关。特别是RNA干扰疗法patisiran和vutrisiran成为排名最佳的干预措施，与安慰剂和其他活性治疗相比显示出最大且最一致的改善。这些发现与更深刻的转甲状腺素蛋白抑制转化为更大临床获益的生物学合理性一致，并强化了在ATTRv-PN管理中从稳定到基因沉默的范式转变。对于mNIS+7，由于不同试验中复合评分系统的差异，需要使用标准化均差。对于Norfolk-QoL-DN，采用均值差进行分析，patisiran、vutrisiran和eplontersen的观察到的治疗效果超过了该工具已发表的最小临床重要性差异的估计值，表明效应可能具有临床相关性。重要的是，这些益处是在严重不良事件没有明显增加的情况下实现的，支持了有利的获益-风险特征。试验中止率也倾向于RNA干扰疗法。在安全性方面，活性干预措施间严重不良事件无统计学显著差异，但应谨慎解读，因为试验并非旨在检测罕见安全性事件的差异。
反义寡核苷酸，如inotersen和eplontersen，也是有效的。Eplontersen在神经病变损伤和生活质量方面显示出有意义的改善，尽管相对排名低于RNA干扰疗法。相比之下，转甲状腺素蛋白稳定剂tafamidis显示出更有限的效果，尤其是在患者报告的生活质量方面。Diflunisal虽然显示出对神经系统结局的疗效，但总体表现较弱。亚组和元回归分析提供的有限证据表明，基线患者特征并未实质性改变治疗效果。尽管基因型可能影响疾病表型和进展，但现有疗法的相对比较疗效在遗传亚组中基本保持一致。
此前已有几项间接治疗比较试图弥补ATTRv-PN中缺乏头对头试验的空白，这些分析一致表明基因沉默疗法在疗效上优于转甲状腺素蛋白稳定剂。然而，对ATTRv-PN中间接比较的解读必须考虑到关键试验间的临床异质性。本研究通过整合所有现有随机证据到一个统一的贝叶斯框架中，并明确量化跨结局和治疗的的不确定性，从而扩展了现有文献。
在解读这些结果时，需要考虑若干方法论上的注意事项。首先，证据基础受限于数量较少的试验，其中许多被评定为高偏倚风险。其次，网络结构缺乏闭合环，因此无法评估直接和间接证据之间的不一致性。第三，mNIS+7报告指标的差异需要标准化均差，这可能会使临床解读复杂化。第四，试验时长不同。第五，六项纳入试验中有五项是由行业资助的，且未纳入未发表的研究。最后，大多数致病性TTR变异与混合表型相关，而本分析仅解决了根据试验报告结局评估的多发性神经病组分，心脏结局未能纳入网络。
尽管存在这些局限性，本网络荟萃分析仍具有若干优势，包括纳入了迄今为止所有相关的随机证据、应用了严格的贝叶斯框架、纳入了有临床意义的结局，并使用GRADE方法评估了证据确定性。
从临床和政策角度来看，这些发现可能具有直接意义。在获取、成本或后勤考量需要优先选择治疗的背景下，RNA干扰疗法（特别是vutrisiran和patisiran）以及反义寡核苷酸eplontersen似乎在现有随机证据的限制下提供了最有利的疗效和耐受性平衡。
总之，基因沉默疗法，特别是RNA干扰药物patisiran和vutrisiran，在神经病变损伤和生活质量结局方面表现出最有利的疗效特征。鉴于上述局限性，本研究的发现应被视为产生假设的，而非决定性的比较证据。它们代表了对现有随机证据的最佳综合，但不能替代直接的头对头试验。