《European Journal of Neurology》：Impact of Intracranial Atherosclerosis and Cerebral Small Vessel Disease on Overt Vascular Events During Antithrombotic Therapy
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摘要
目的：研究接受抗血栓治疗的患者中，单纯颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）及合并脑小血管病（SVD）与缺血性或出血性事件的相关性。
患者与方法：在这项前瞻性、多中心、观察性研究中，研究人员对患者进行基线脑磁共振成像（MRI）以评估SVD（包括白质
摘要
目的：研究接受抗血栓治疗的患者中，单纯颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）及合并脑小血管病（SVD）与缺血性或出血性事件的相关性。
患者与方法：在这项前瞻性、多中心、观察性研究中，研究人员对患者进行基线脑磁共振成像（MRI）以评估SVD（包括白质高信号（WMH）、脑微出血（CMB）、腔隙（lacunes）、扩大的血管周围间隙（PVS））、非腔隙性梗死以及ICAD。SVD负荷定义为SVD评分>2。ICAD分为正常至轻度、中度、重度狭窄至闭塞。结局包括任何缺血性事件、缺血性卒中、大出血、颅内出血和全因死亡。研究人员通过Cox回归和中介分析评估ICAD与结局的关联，并调整SVD负荷。
结果：在5250例患者（平均年龄71±11岁，33%为女性）中，3947例（75%）基线使用抗血小板药物，1304例（25%）使用抗凝药物。ICAD正常至轻度者3781例（72%），中度者571例（11%），重度至闭塞者894例（17%）。观察到SVD负荷者1400例（27%）。ICAD与非腔隙性梗死的高频率相关，与PVS的低频率相关。ICAD严重程度与SVD负荷之间无分级关联。在中位随访2年期间，发生278例缺血性事件、197例缺血性卒中、97例大出血、55例颅内出血和217例死亡。重度至闭塞性ICAD独立增加任何缺血性事件的风险（校正后风险比：1.39 [1.03–1.86]）和死亡率（2.01 [1.48–2.74]）；共存的SVD负荷进一步增加所有结局的风险。ICAD直接导致缺血性事件，而死亡率主要由ICAD与SVD的相加交互作用驱动。
结论：ICAD增加任何缺血性事件的风险，并与合并的SVD共同导致出血事件和超额死亡。
**论文解读**
**研究背景与问题**
颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）是全球范围内卒中的主要病因，也是系统性大动脉粥样硬化的标志。尽管基于随机对照试验的结果推荐对ICAD相关缺血性卒中采取积极的内科管理，但复发风险仍然较高，30天复发率在临床实践中可达10%–20%。同时，ICAD常与其他病因共存，尤其是脑小血管病（SVD）。SVD是一组累及脑小血管的病理状态，是未来卒中的重要病因。尽管理论上随着人口老龄化，ICAD与SVD的共病情况会日益常见，但关于两者共存时的患病率及自然史的研究较少，且既往关于合并SVD对ICAD患者血管事件风险的影响存在矛盾结果。因此，本研究旨在探讨接受抗血栓治疗的患者中，ICAD与缺血性及出血性事件风险的关联，并评估SVD是否介导了ICAD与临床结局之间的关系。该研究发表于《European Journal of Neurology》。
**主要研究方法**
本研究为Bleeding with Antithrombotic Therapy 2（BAT2）研究，是一项研究者发起的、前瞻性、多中心观察性研究，招募来自日本52家医院的患者。研究纳入2016年至2019年间新开始或持续口服抗血小板药物或抗凝药物的脑血管或心血管疾病患者，共5250例。基线时所有患者均接受脑MRI检查（包括3T或1.5T磁场，序列含T1加权、T2加权、FLAIR、T2*加权成像及三维时间飞跃法磁共振血管成像[MRA]），由盲法化的中心诊断委员会依据既定标准评估SVD特征（白质高信号[WMH]、脑微出血[CMB]、腔隙、基底节区扩大的血管周围间隙[BG-PVS]、皮质浅表铁沉积[cSS]）及非腔隙性梗死。ICAD通过MRA评估，分为正常至轻度（信号减少<50%）、中度（≥50%）、重度至闭塞（局灶信号缺失且远端有信号或闭塞）。SVD负荷定义为SVD评分>2（由CMB、融合性WMH、广泛BG-PVS和腔隙计分总和得出）。统计方法采用调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、他汀用药、肾功能不全、既往卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）、抗血小板治疗、抗凝治疗及SVD负荷的Cox比例风险模型计算风险比（HR）及95%置信区间（CI），并通过四向分解的中介分析探究SVD的介导效应及交互作用。
**研究结果**
**1. 基线特征与影像学分布**
在5250例患者中（中位年龄73岁，33%女性），72.1%为正常至轻度ICAD，10.9%为中度ICAD，17.0%为重度至闭塞ICAD。SVD负荷（评分>2）见于27%的患者。ICAD严重程度与SVD负荷之间无分级关联；中度ICAD与较高的腔隙频率和深部皮层下白质高信号（DSWMH）相关，但重度至闭塞ICAD则无此关联。相反，非腔隙性梗死频率随ICAD严重程度增加而升高，而BG-PVS频率则降低。
**2. 事件发生与风险关联**
中位随访2年期间，共发生278例缺血性事件（其中197例缺血性卒中）、97例大出血（55例颅内出血[ICH]）、217例死亡。重度至闭塞性ICAD独立增加任何缺血性事件风险（校正后HR 1.39，95% CI 1.03–1.86）和全因死亡风险（校正后HR 2.01，95% CI 1.48–2.74），但对缺血性卒中仅为边缘显著（HR 1.34，95% CI 0.95–1.91），且与出血性事件无显著关联。相比之下，SVD负荷（评分>2）在调整协变量后始终与所有不良结局（缺血事件、卒中、大出血、ICH、死亡）风险增加相关。
**3. 联合关联与交互作用**
在ICAD与SVD负荷的联合分析中，正常至轻度ICAD合并SVD负荷以及重度至闭塞ICAD合并SVD负荷均与所有事件风险增加相关；中度ICAD合并SVD负荷与缺血性卒中风险增加相关。所有事件中未观察到乘性交互作用，但全因死亡存在显著的相加交互作用（RERI 2.71，95% CI 0.68–4.72），即ICAD与SVD同时存在时死亡风险超出各自独立风险之和。
**4. 中介分析**
四向分解中介分析显示，ICAD对任何缺血性事件的总效应（β=0.21，95% CI 0.02–0.38）主要来源于直接效应（β=0.20，95% CI 0.02–0.38），表明ICAD直接导致缺血性事件。而ICAD对死亡的总效应（β=0.32，95% CI 0.08–0.56）主要由ICAD与SVD的参考交互效应（β=0.19，95% CI 0.003–0.39）驱动，占效应量的59%，提示死亡率升高主要源于两者共存时的协同作用。
**讨论与结论**
讨论部分指出，重度至闭塞性ICAD是缺血事件和死亡的独立风险标志，且与SVD的共存通过相加交互作用导致超额死亡。SVD负荷本身是主要的风险预测因子，无论是否合并ICAD均显著增加不良结局风险，在合并ICAD时还使出血风险（包括颅内和颅外出血）增加。研究未发现ICAD严重程度与SVD负荷呈剂量-反应关系，提示SVD并非单纯由颅内大动脉粥样硬化驱动，可能与不同病理机制（如动脉硬化和血管周围间隙扩张）有关。局限性包括观察性设计、未测量混杂因素、MRA无法显示血管壁、未考虑个体化抗血栓药物暴露时间及种族限制（几乎所有患者为亚洲人）。研究结论：尽管接受长期抗血栓治疗，重度至闭塞性ICAD患者仍有更高的任何缺血性事件和全因死亡风险；共存的SVD负荷进一步增加临床事件风险。这些发现强调需要将ICAD与SVD整合纳入风险评估以识别高危人群，鉴于两者之间缺乏分级关联，应进一步阐明各自致病机制并制定针对性预防策略。
