《European Journal of Neurology》：Longitudinal Trajectories in Essential Tremor: Evidence From A Seven-Year Follow-Up of Motor and Non-Motor Symptoms
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背景：特发性震颤（Essential Tremor, ET）是一种常见的运动障碍，其特征具有异质性，但恶化速率和模式多变。结合临床和客观运动测量的纵向数据仍然有限，导致对ET进展轨迹和预测因素的不确定性。
方法：来自先前建立的ET/ET-plus队列的22
背景：特发性震颤（Essential Tremor, ET）是一种常见的运动障碍，其特征具有异质性，但恶化速率和模式多变。结合临床和客观运动测量的纵向数据仍然有限，导致对ET进展轨迹和预测因素的不确定性。
方法：来自先前建立的ET/ET-plus队列的22名患者在基线后近七年接受了第三次临床和运动学评估。运动学分析评估了姿势性震颤、运动性震颤、静止性震颤和手指敲击表现。使用非参数统计和线性混合效应模型（Linear Mixed-Effects Models, LMMs）评估纵向变化，并校正临床协变量。
结果：随着时间的推移，震颤整体恶化。运动学测量表明运动性震颤严重程度选择性增加，而静止性和姿势性震颤幅度保持稳定。临床上，震颤扩散到更多身体区域。软神经体征随时间增加，并与更大的震颤扩散相关。认知表现仅出现轻度下降，部分与年龄和情感症状有关。较高的基线震颤严重程度与运动性震颤的更大恶化相关，较低的基线认知评分与姿势性震颤的变化相关。
结论：ET进展是异质性的，且通常是非线性的。运动学测量在捕捉运动性震颤恶化方面特别敏感，这是最致残的临床特征。软神经体征的积累及其与震颤扩散的关联支持ET-plus作为一种更晚期疾病阶段伴有更广泛脑区受累的观点。独立于疾病进展，存在强烈的年龄相关效应。未来的多模式纵向研究可能阐明衰老如何与特发性震颤中的疾病轨迹相互作用。
特发性震颤（Essential Tremor, ET）是最常见的运动障碍，患病率随年龄增长而增加，其特征为双侧上肢动作性震颤持续至少三年，且无其他神经体征。然而，相当比例的患者还表现出不确定意义的额外神经特征，即“软体征”（soft signs），包括轻微帕金森样表现（如静止性震颤和运动迟缓）或肌张力障碍，这些患者被归类为ET-plus。ET的临床异质性反映了其复杂的病理生理机制，涉及小脑-丘脑-皮质环路功能障碍，但基底节和额叶环路也可能参与。纵向研究表明ET是一种进展性疾病，但恶化速率和模式多变且常呈非线性。现有纵向研究数量有限，或受限于小样本量或缺乏客观运动评估，导致对进展预测因素的不确定性。为此，研究人员基于先前建立的纵向队列，拓展了亚组患者的随访时间，提供了目前最长的前瞻性研究之一，结合纵向临床运动表型分型、定量运动分析以及认知和情感领域的扩展评估。研究目标包括：表征震颤严重程度、解剖分布和软体征共现的进展；整合客观运动学数据与临床观察；探索与纵向变化相关的基线因素。该论文发表在《European Journal of Neurology》。
本研究采用的关键技术方法包括：从罗马大学运动障碍门诊连续招募的37名ET/ET-plus患者中，22名完成第二次随访（占59.5%），平均总随访时长79.05±13.25个月。研究使用光电子运动捕捉系统（SMART DX, BTS Bioengineering, Milan, Italy）进行运动学分析，以120 Hz采样率采集红外摄像机数据，在上肢和躯干放置反射标记，评估姿势性震颤（手臂前伸和翼式姿势）、静止性震颤（手臂放松）、运动性震颤（重复手臂运动）以及手指敲击表现。临床评估采用Fahn–Tolosa–Marin震颤评定量表（FTM-TRS）、统一帕金森病评定量表运动部分（MDS-UPDRS III）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）和汉密尔顿焦虑量表（HAM-A）。统计分析使用非参数检验（Friedman检验、Wilcoxon符号秩检验、Cochran's Q、McNemar检验）和线性混合效应模型（LMMs），校正年龄、性别、病程等临床协变量。
研究结果部分包含以下几个方面：
3.1 基线特征（Baseline Characteristics）：基线时10名患者（45.45%）表现出上肢以外身体区域的震颤，包括嗓音、头部、舌/面和下肢。女性受累身体部位数量多于男性。运动学分析显示姿势性震颤幅度与FTM-TRS总分及A部分正相关，并在86.4%的患者中检测到静止性震颤。16名患者（72.73%）被分类为ET-plus，最常见软体征为静止性震颤和可疑肌张力障碍（各5名）、轻微运动迟缓（4名）和串联步态障碍（2名）。8名患者（36.36%）符合轻度认知障碍（MCI）标准，仅1名符合痴呆标准。MoCA评分与年龄呈负相关。
3.2 纵向变化（Longitudinal Changes）：临床震颤严重程度随时间恶化，FTM-TRS各子量表均显著变化，但事后比较表明仅B部分从T0到T1和T2改变，A和C部分仅从T0到T2改变。静止性震颤在T1显著增加，而运动学分析显示运动性震颤严重程度从T0到T2显著增加，但姿势性和静止性震颤幅度无纵向变化。震颤解剖分布恶化。软体征中静止性震颤、轻微运动迟缓和可疑肌张力障碍的患病率随时间显著增加，MCI/痴呆患病率无显著变化。MoCA评分仅出现轻度下降，限于T1减少。未出现新痴呆诊断。手指敲击幅度和速度在T1呈趋势水平变化。
3.3 相关性和线性混合效应模型分析（Correlation and Linear Mixed-Effects Model Analyses）：Delta变化相关性分析显示，基线MoCA评分与T2姿势性震颤恶化呈负相关；基线FTM-TRS B部分评分与T2运动性震颤恶化呈正相关。FTM-TRS总分变化与受累身体部位数量变化强正相关。MoCA下降与焦虑和抑郁评分恶化相关。LMMs确认了时间对受累身体部位数量的显著效应（校正性别、病程、基线软体征数、HAM-A和HAM-D后），但加入年龄、发病年龄、基线MoCA后效应不显著。时间对FTM-TRS总分的效应在校正年龄或基线MoCA后不显著。时间对软体征数有显著效应（校正性别后），年龄对软体征数有独立强效应。基线FTM-TRS评分较高与各时间点客观评估的姿势性、运动性和静止性震颤幅度较高相关。较长的震颤病程、较低的MoCA和较多的软体征与较高的运动性和静止性震颤严重程度独立相关。未发现时间与协变量之间的显著交互作用。
讨论部分总结：研究结合临床评分和客观运动学测量，评估ET患者近七年的运动和认知纵向变化。研究发现ET进展在该随访队列内具有异质性。运动学数据显示运动性震颤选择性恶化，而姿势性和静止性震颤幅度稳定，这一选择性恶化仅在较长观察期内和客观测量中可检测。临床震颤解剖扩散，软体征频率增加。认知仅出现轻度早期下降，部分与情感症状和年龄相关。较高基线临床震颤严重程度与运动性震颤恶化相关，较低基线MoCA与姿势性震颤恶化相关。年龄在疾病进展中起核心作用。软体征的增加与震颤扩散和更严重的运动性震颤相关，支持ET-plus是更晚期的表型。运动性震颤的进行性恶化可能反映小脑变性的进展。研究局限性包括样本量较小、认知评估使用筛查工具限制检测细微变化、以及观察性设计无法完全区分疾病进展与年龄变化。
结论部分：这项长期前瞻性研究支持ET是一种进展性但异质性的疾病，临床恶化主要由运动性震颤、解剖扩散和软体征增加驱动。年龄影响疾病负担，强调需要区分年龄相关效应与真正进展。客观运动学分析与临床评估相结合，能提供震颤的客观特征并检测临床评定量表未完全捕获的细微变化。未来的纵向研究需要整合定量运动、认知和神经电生理测量以及生物标志物，以阐明衰老、软体征积累和网络层面机制在ET进展中的相互作用。
