《European Journal of Neurology》：Severe Immune-Related Neurological Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitor Treatment: A Retrospective Single-Center Study
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背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局。由此引发的免疫系统激活可能导致神经系统免疫相关不良事件（neurological immune-related adverse ev
背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已彻底改变多种恶性肿瘤的治疗格局。由此引发的免疫系统激活可能导致神经系统免疫相关不良事件（neurological immune-related adverse events, n-irAEs）。本研究旨在回顾性描述单中心队列中的重度n-irAEs。方法：研究人员筛选了奥地利维也纳医科大学内部登记处2007年至2023年间所有接受ICI治疗的患者。识别出接受神经系统评估的患者，并回顾其病历。分析重度（即≥3级）n-irAEs病例，报告其临床和人口学特征、神经系统表现、治疗及转归。结果：在2043例筛查患者中，10例（0.5%）发生重度n-irAEs。大多数病例（n=7）的神经系统表现累及神经肌肉系统和/或周围神经，包括重症肌无力/肌炎（n=5）、多发性神经病（n=1）和面神经麻痹（n=1）。中枢神经系统受累包括无菌性脑膜炎、脊髓炎和脑卒中（各n=1）。自ICI治疗至n-irAE发生的中位周期数为3个周期（范围1–43）。自末次输注至症状出现的中位时间为7天（范围2–24）。9例患者因n-irAE导致ICI停药和/或免疫调节治疗。10例中7例观察到临床改善。无患者死于ICI相关毒性。结论：研究结果表明重度n-irAEs罕见。尽管如此，临床医师仍应对延迟性神经毒性保持警惕，即使长期治疗后亦应如此。大多数患者在ICI停药和/或免疫调节治疗后出现临床改善。
本研究发表于《欧洲神经病学杂志》（European Journal of Neurology）。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte–associated antigen 4, CTLA-4）、程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1, PD-1）及其配体PD-L1等免疫抑制通路增强抗肿瘤免疫，已显著改善多种恶性肿瘤的预后。然而，ICI治疗引发的免疫激活可导致多系统免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），其中神经系统irAEs（neurological irAEs, n-irAEs）虽少见但可能严重，伴随较高的致残率和致死率，给临床诊断与治疗带来挑战。现有数据显示，各级别n-irAEs的总发生率可达5%，但重度（≥3级）n-irAEs发生率低于1%，且神经肌肉与周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）受累多于中枢神经系统（central nervous system, CNS）。"三重M综合征"（心肌炎、重症肌无力和肌炎重叠）尤为危险。目前多数证据来自大型药物警戒数据库，临床表型信息不足，亟需真实世界的单中心深入研究以提高认识、指导管理。
本研究依托奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna）的院内登记系统，回顾性纳入2007年2月至2023年2月期间接受ICI治疗的2043例患者，筛选其中接受神经系统评估的病例，最终确定10例符合美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v5.0）≥3级的重度n-irAEs病例进行分析。
研究结果显示，在2043例接受ICI治疗的患者中，419例（20.5%）接受了神经系统评估，最终10例（0.5%）确诊为重度n-irAEs。患者基线特征显示，中位发病年龄69岁（范围34–85岁），男女比例6:4；基础肿瘤包括肾细胞癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、黑色素瘤及绒毛膜癌，所有患者均为转移性疾病，其中2例伴脑转移，无一例有自身免疫性神经系统疾病史。ICI用药以PD-1抑制剂为主：单药8例、联合CTLA-4抑制剂1例、PD-L1抑制剂1例。自ICI治疗至n-irAE发生的中位周期数为3个周期（范围1–43），自末次输注至症状出现的中位时间为7天（范围2–24）。
重度神经系统毒性表现方面：10例患者中6例为3级、4例为4级；神经肌肉和周围神经系统受累占70%，中枢神经系统受累占30%。最常见的表现是肌炎伴或不伴神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）功能障碍（重症肌无力综合征），其中1例为皮肌炎；周围神经病2例，包括感觉运动性多发性神经病1例和面神经麻痹1例；中枢神经系统事件包括无菌性脑膜炎、脊髓炎和脑卒中各1例。临床表现以全身肌无力（6/10）最常见，其次为眼肌症状（2/10）、感觉异常（2/10），另有低反射、轻截瘫、面部无力、构音障碍和视物模糊各1例。肌炎/重症肌无力患者可见显著肌酸激酶升高（>11倍正常上限），3例检出抗体：2例乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibodies, AChR-Abs）阳性、1例Mi-2抗体弱阳性。电生理检查支持免疫介导机制：神经传导检查示感觉运动性多神经病，面神经麻痹示轴突损伤；肌电图（electromyography, EMG）和重复神经刺激（repetitive nerve stimulation, RNS）异常。4例患者行脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）检查均显示细胞数和/或蛋白升高；3例CNS事件行头颅MRI，其中无菌性脑膜炎者正常，脊髓炎和脑卒中者异常。3例合并心肌炎可疑（均合并冠状动脉疾病）；1例因严重高肌酸激酶血症发生横纹肌溶解相关急性肾损伤。
治疗与转归方面：9例因n-irAEs停用ICI并启动免疫调节治疗。自症状出现至治疗开始的中位时间为7天（范围3–17天）。9例接受糖皮质激素治疗（口服泼尼松5例、静脉甲泼尼龙4例），3例加用静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulins, IVIg），1例行血浆置换（plasma exchange, PLEX）；2例NMJ受累者加用吡啶斯的明对症治疗。1例脑卒中患者因症状自发缓解且后期追溯归因于ICI，未予免疫调节治疗。最终7例临床改善，无一例死于n-irAEs。末次随访距发病的中位时间为20个月（范围0.6–74个月），无ICI再挑战。
讨论部分：本研究的队列发生率为0.5%，处于文献报道范围的下限，但与同类研究一致。多数病例累及神经肌肉或周围神经系统，与既往报道相符。"三重M综合征"尤为临床关注。本研究中3例合并心肌炎可疑，但均伴冠状动脉疾病，使鉴别诊断复杂化。周围神经病中最常见者为面神经麻痹。CNS事件较少，包括无菌性脑膜炎、脊髓炎和脑卒中；其中脑卒中的归因需排除肿瘤相关高凝状态等其他因素。值得注意的是，不同中心报道的表型分布存在差异，可能与转诊偏倚有关。本研究基于全院登记和常规神经科评估，相对不易受此偏倚影响。此外，n-irAEs的发生时间变异大，即使长期治疗后也可出现，提示临床需持续警惕。管理方面，本研究以糖皮质激素为主，必要时联合IVIg、血浆置换等，与现有指南一致。
研究结论：重度n-irAEs是ICI治疗中极为罕见但严重的并发症，涵盖多种神经系统表现。鉴于ICI应用日益广泛，临床医师应对神经毒性保持警惕，特别是神经肌肉病变及重叠综合征。未来需要前瞻性多中心研究和登记项目，整合系统的影像、实验室和电生理评估，以完善表型刻画和长期随访，从而优化管理策略和改善患者结局。
