《European Journal of Neurology》：Comorbidities for Predicting Progression Independent of Relapse Activity in Multiple Sclerosis Treated With B-Cell Depletion
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背景：进展独立于复发活动（PIRA）已被证明是接受疾病修饰治疗的复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中残疾累积的主要原因。虽然合并症在多发性硬化（MS）中常见且与残疾进展相关，但其在PIRA中的作用尚不明确。研究人员调查了治疗起始时的合并症能否预测接受B细胞耗
背景：进展独立于复发活动（PIRA）已被证明是接受疾病修饰治疗的复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者中残疾累积的主要原因。虽然合并症在多发性硬化（MS）中常见且与残疾进展相关，但其在PIRA中的作用尚不明确。研究人员调查了治疗起始时的合并症能否预测接受B细胞耗竭治疗的RRMS患者的PIRA。
方法：这项基于人群的队列研究纳入了2010年8月至2019年4月期间起始利妥昔单抗治疗且在6年随访期间无复发的RRMS患者。PIRA定义为确认的残疾恶化（扩展残疾状态量表，EDSS）。研究人员对预先指定的合并症进行了假设驱动分析，并对来自二级医疗的所有国际疾病分类第10版（ICD-10）编码进行了数据驱动分析。使用调整后的逻辑回归评估合并症与PIRA的关联。通过嵌套交叉验证评估弹性网络、随机森林、极限梯度提升（XGBoost）和神经网络的预测性能，以曲线下面积（AUC）和Brier评分作为指标。
结果：在2837名患者中，563名（20%）在6年内出现PIRA。最常见的合并症是抑郁/焦虑（36%）、高血压（15%）和头痛（8%）。没有预先指定的合并症是PIRA的统计学显著预测因子。在所有诊断编码中，仅神经肌肉性膀胱功能障碍在多重比较校正后达到显著性。预测模型显示性能中等（AUC 0.563–0.652），添加合并症并未改善预测。
结论：在这项接受利妥昔单抗治疗的RRMS队列中，当考虑与MS相关的残疾时，治疗起始时的合并症与更高的PIRA风险无关。膀胱功能障碍的关联可能反映脊髓束受累而非独立的合并症效应。
**研究背景与问题**
多发性硬化（MS）患者中合并症普遍存在，其中炎症性肠病、癫痫、抑郁和焦虑等较一般人群更为常见。部分合并症（如抑郁和癫痫）已被证实与整体残疾进展相关。然而，关于合并症与独立于复发活动的进展（PIRA）之间关联的研究仍然匮乏。早期PIRA（即无临床复发时确认的残疾恶化）与不良长期预后相关，且当前疾病修饰治疗（DMTs）对此方面的MS疗效尚不明确。在瑞典，最常用的DMT是超说明书使用的B细胞耗竭性抗体利妥昔单抗，其能有效减少临床复发和炎症活动影像学征象，但随着RRMS患者复发减少，多数残疾累积通过PIRA发生。PIRA最一致的预测因素是年龄较大，此外还关联于T1和T2病灶负荷、脑萎缩、病程、男性、较低的健康感知状态和残疾水平。鉴于合并症在MS人群中常见且与疾病进展相关，特定合并症可能影响PIRA风险。尽管高效DMT治疗下患者呈现PIRA主导的进展模式，尚无研究系统评估合并症能否预测该人群的PIRA。瑞典拥有大规模利妥昔单抗治疗MS患者队列及高质量国家登记系统，为评估治疗中断极少的无复发MS人群的疾病进展提供了独特机会。本研究旨在基于预先假设驱动和数据驱动的合并症信息，预测接受利妥昔单抗的RRMS患者的PIRA风险，识别风险因素并拓展对合并症影响的理解，为个体化治疗策略提供依据。该论文发表在《European Journal of Neurology》。
**主要关键技术方法**
研究人员开展了一项基于人群的队列研究，链接瑞典MS登记系统与国家健康及人口登记系统。研究纳入2010年8月至2019年4月期间首次接受利妥昔单抗治疗的RRMS患者，并要求基线EDSS评分（治疗起始前后1年内）、随访期间（起始后1个月至6年）EDSS数据，且6年内无复发、死亡或移民。预先指定的合并症基于既往证据和病理机制合理性选择（如心血管疾病、抑郁/焦虑等），数据驱动方法则纳入二级医疗中所有ICD-10编码（截断至三位字符类别）。辅助预测变量包括人口学特征（年龄、性别、出生国、收入、教育、居住区域）和MS特征（治疗起始年、病程、既往DMT数、既往复发次数、EDSS、符号数字模态测试（SDMT）、MS影响量表-29（MSIS-29））。PIRA采用Müller等人提出的标准化定义（确认残疾恶化起始后1个月至6年内，EDSS变化依据基线值，确认期≥12个月）。统计方法：单个合并症与PIRA的关联通过逻辑回归（粗模型和调整模型）评估；ICD类别关联采用Fisher精确检验（Bonferroni校正）；预测模型包括弹性网络、随机森林、XGBoost和单隐层神经网络，通过嵌套交叉验证（10折3重复）评估AUC和Brier评分，并进行敏感性分析（≥50岁亚组、≥3年合并症暴露时间）。
**研究结果**
- **基线特征**：共纳入2837名RRMS患者，其中563名（20%）在6年内出现PIRA。治疗起始时平均年龄40岁，71%为女性，中位病程7.0年，75%为轻度残疾（EDSS 0–2.5）。与未发生PIRA者相比，发生PIRA者年龄更大（42 vs. 40岁）、基线残疾更重、SDMT更低、MSIS-29评分更高。
- **预先指定合并症分析**：治疗前5年最常见合并症为抑郁/焦虑（36%）、高血压（15%）、头痛（8%）、偏头痛（8%）、高脂血症（6%）。完全调整基线特征后，头痛（OR 1.39, 95%CI 0.97–1.99）和风湿病（OR 1.82, 95%CI 0.95–3.47）与PIRA呈边界性正相关；心脑血管疾病与低PIRA风险相关但置信区间宽（心血管OR 0.41, 95%CI 0.17–1.01；脑血管OR 0.33, 95%CI 0.12–1.91）。所有预先指定合并症均未达统计学显著性。
- **数据驱动ICD类别分析**：所有ICD类别中，仅N31（神经肌肉性膀胱功能障碍，PIRA组5.5% vs. 非PIRA组2.4%）在Bonferroni校正后显著。其他未达显著性水平但p值较低的类别包括N94（女性生殖器/月经周期相关疼痛）、F90（注意缺陷多动障碍）及部分妊娠和健康状态相关编码。
- **预测模型性能**：所有预测模型（除神经网络外）校准良好，但多数预测概率低于0.5，AUC范围0.563–0.652。添加MS特征后区分能力提升，加入预先指定合并症后稳定或略降，加入全部ICD类别后进一步下降（XGBoost除外，其在使用预先指定合并症时表现最差）。Brier评分范围0.152–0.182，与AUC模式一致。
- **敏感性分析**：在≥50岁亚组（687人，131例PIRA）中，合并症更常见但关联模式相似，N31仍为最显著ICD类别，但样本量不足进行预测建模。限制合并症暴露≥3年的分析结果与主分析一致，但风湿病与PIRA的边界性关联消失。
**讨论与结论**
讨论部分指出：尽管既往研究报道抑郁和癫痫与整体残疾进展相关，本研究中未发现这些合并症预测PIRA的证据，可能与研究人群无复发状态及校正基线残疾后关联减弱有关。头痛和风湿病的边界性信号可能为偶然发现，但风湿病或反映全身炎症倾向，头痛可能由潜在“闷烧性”MS过程导致。心脑血管疾病因事件数少，难以解释保护性关联。膀胱功能障碍（N31）的显著关联提示脊髓束受累与PIRA直接相关，可能反映脊髓长束储备减少。敏感性分析支持主结果。总体而言，MS特征（尤其是EDSS）对PIRA的预测能力优于合并症。结论部分（5 Conclusions）翻译如下：
在这项全国性大型队列研究中，接受利妥昔单抗治疗的RRMS患者中，无证据表明特定合并症能预测PIRA，其关联通过MS相关残疾体现。进一步纳入完整ICD类别（数据驱动机器学习方法）反而使PIRA预测较预先指定合并症更差。总体表明治疗起始时的广泛合并症数据不提供PIRA的强预测信息（风湿病可能例外）。未来PIRA预测因子研究应聚焦于MS特异性因素而非伴发疾病。此外，本研究结果提示，尽管合理管理MS合并症本身可能重要，但可能不减少PIRA风险，需更多研究对此进行探讨。
