摘要
针对哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）的临床疗法与高发率的肺炎有关。最近的研究独立发现，mTOR抑制剂（mTORi）能够上调内皮细胞（EC）中的促炎转录因子干扰素调节因子-1（IRF-1），并进一步揭示了一种机制：该机制通过肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化依赖性的细胞骨架动态变化，促进内皮细胞通透性增加和肺部炎症。本研究探讨了这一机制在mTOR抑制的内皮细胞中调节IRF-1表达与下游反应之间的作用。在培养的内皮细胞中，使用mTOR抑制剂雷帕霉素或torin 1处理，或通过沉默Raptor或Rictor的表达来破坏mTOR复合物1（mTORC1）或2（mTORC2），均可导致IRF-1的表达上调。抑制MLC激酶（MLCK）活性或激活MLC磷酸酶（MLCP）以抑制MLC磷酸化，或直接抑制肌动蛋白聚合，都能降低IRF-1的表达以及一系列促炎细胞因子的转录。此外，IRF-1反过来又上调MLCK的表达，从而增强mTOR抑制内皮细胞中的MLC磷酸化并促进内皮细胞通透性增加。与培养实验结果一致，小鼠中IRF-1的缺乏显著减少了雷帕霉素和脂多糖单独或联合治疗引起的肺水肿和炎症。总之，mTORi激活肌动蛋白-肌球蛋白收缩机制会上调IRF-1的表达，进而通过介导内皮细胞中的炎症和通透性反应促进肺损伤的发展。
图形摘要
mTOR的抑制（mTORi）通过不同的PKC信号通路促进肌动蛋白聚合和MLC磷酸化，导致肌动蛋白-肌球蛋白收缩和通透性增加。肌动蛋白-肌球蛋白收缩会上调促炎转录因子IRF-1的表达，进而诱导细胞因子产生，引发炎症反应。IRF-1还通过促进nmMLCK的转录，反向调节内皮细胞的细胞骨架重组和通透性增加。IRF-1的缺乏可减轻mTORi单独或与LPS联合在体内引起的肺损伤。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
