《Lung Cancer》：Real-world clinical characteristics and outcomes in patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) who received second-line treatment: A nationwide database analysis in Japan
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背景：尽管人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法已获批用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），但尤其在二线治疗场景下的真实世界结局数据仍然有限。方法：本非干预性研究利用癌症基因组学与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics an
背景：尽管人表皮生长因子受体2（HER2）靶向疗法已获批用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC），但尤其在二线治疗场景下的真实世界结局数据仍然有限。方法：本非干预性研究利用癌症基因组学与先进治疗中心（Center for Cancer Genomics and Advanced Therapeutics，C-CAT）国家数据库，识别日本接受二线治疗的HER2突变NSCLC患者。主要目的是描述该人群特征。次要目的包括描述二线治疗及临床结局（总体缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、治疗持续时间（ToT）及二线治疗终止原因）。结果：在3012例NSCLC患者中，168例（5.6%）存在HER2突变。在所有NSCLC与HER2突变患者中，中位年龄均为66.0岁；女性占比分别为38.1%与53.6%；吸烟史占比分别为68.2%与42.3%；脑转移占比分别为25.8%与31.0%。在HER2突变患者中，二线治疗使用分子靶向治疗（MTT，44.6%）与化疗（36.9）相当，其次为免疫治疗（15.5%）与免疫化疗（3.0%）。总体中位ToT为4.8个月（95% CI：4.1–6.2）。最长中位ToT见于MTT组（8.1个月，95% CI：4.8–9.7），依次为化疗（3.9个月，95% CI：2.5–5.2）、免疫化疗（3.2个月，95% CI：0.4–未达到）与免疫治疗（5.5个月，95% CI：3.8–8.5）。ORR为33.1%（95% CI：25.4–41.6），DCR为78.4%（95% CI：70.6–84.9）。结论：MTT是最常用的二线治疗，但结局总体较差，强调HER2突变NSCLC有效二线治疗尚未满足的需求。
该研究发表于《Lung Cancer》。研究背景方面，人表皮生长因子受体2（HER2，亦称ERBB2）是关键的致癌驱动因子和重要药物靶点，HER2突变在NSCLC中约占2%–4%，但目前HER2导向疗法在NSCLC中的进展相对滞后；日本一线标准仍为含铂化疗±免疫治疗，二线虽有trastuzumab deruxtecan（T-DXd）、zongertinib等HER2靶向药物陆续获批，但二线场景下真实世界特征、治疗模式与临床结局数据十分有限，既往真实世界研究多聚焦一线或整体人群，且大多早于T-DXd与zongertinib审批时间，因此研究人员开展此项研究，基于日本全国性C-CAT数据库回顾性描述HER2突变NSCLC患者接受二线治疗时的流行病学特征、治疗分类及疗效与耐受性相关结局，以明确现实临床实践中的未满足需求。研究结论指出，分子靶向治疗（MTT）虽为最常用的二线类别且治疗持续时间（ToT）相对更长，但总体疗效仍欠佳，凸显亟需更有效的HER2导向二线方案；未来需持续监测新获批HER2靶向药物在临床实践中的整合与实际患者结局影响。本研究的重要意义在于首次在日本全国性真实世界队列中系统报告了HER2突变NSCLC二线治疗的具体构成、疗效指标及终止原因，为指南更新与新药研发提供实证依据。
为开展研究，研究人员采用的主要关键技术方法如下：基于日本癌症基因组学与先进治疗中心（C-CAT）数据库，回顾性纳入2019年6月至2024年8月期间注册、成人（≥18岁）NSCLC且接受二线治疗的患者；从中界定HER2突变NSCLC队列（仅纳入致病性HER2突变，排除良性或意义不明突变，允许合并HER2扩增），并根据CGP平台（NCC Oncopanel、FoundationOne CDx、FoundationOne Liquid CDx、Guardant360 CDx）获得的分子谱与临床变量进行队列刻画；二线治疗分类为化疗、免疫治疗、免疫化疗、分子靶向治疗（MTT）或其他；疗效结局由各单位研究者依据RECIST v1.1评估，计算总体缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR），治疗持续时间（ToT）定义为二线起始至终止日期，删失规则为注册时仍治疗则截尾于注册日；统计分析采用描述性统计、Clopper–Pearson法求ORR/DCR的95%CI、Kaplan–Meier法分析ToT，所用软件为R 4.2.3，整体为描述性非干预性设计，无正式假设检验。
研究结果如下：
3.1. Patient disposition（患者流程）：研究人员从C-CAT数据库中识别出3012例NSCLC患者，其中168例（5.6%）存在HER2突变并归入HER2突变NSCLC队列，该队列中49例（29.2%）同时合并HER2扩增。
3.2. Patient and clinical characteristics（患者与临床特征）：研究人员发现，HER2突变NSCLC队列中位CGP年龄为66.0岁（范围29.0–86.0）；女性占53.6%，从不吸烟者占56.5%，转移性疾病占98.2%（骨转移38.7%、脑转移31.0%、肝转移14.3%）；ECOG PS为0/1/2者分别占32.1%/59.5%/4.8%；与总体NSCLC相比，HER2突变人群女性、不吸烟、骨与脑转移比例更高。
3.3. Genetic alterations（基因变异）：研究人员指出，PD-L1表达在HER2突变NSCLC中为53.0%；HER2突变与其他已知致癌驱动变异互斥（仅1.8%合并EGFR突变，无ALK/ROS1融合或BRAF V600突变）；CGP额外分析显示最常见共突变为TP53（68%），其次为并发HER2扩增（29%）、CDKN2A突变（29%）、CDKN2B（21%）、NKX2-1（18%）。
3.4. Second-line treatment（二线治疗）：研究人员总结，HER2突变NSCLC二线最常用为分子靶向治疗（MTT，44.6%），其次为化疗（36.9%）、免疫治疗（15.5%）、免疫化疗（3.0%）；在MTT中，最主要方案为多西他赛＋ramucirumab（79%）；总体NSCLC二线以MTT（38.7%）与化疗（37.5）为主，但HER2靶向药物使用极少（仅1例T-DXd）。
3.5. Clinical outcomes（临床结局）：研究人员报告，HER2突变NSCLC中可评估疗效者139例，无完全缓解（CR），部分缓解（PR）33.1%，疾病稳定（SD）45.3%，疾病进展（PD）21.6%；ORR为33.1%（95%CI：25.4–41.6），DCR为78.4%（95%CI：70.6–84.9）；中位ToT为4.8个月（95%CI：4.1–6.2），按治疗类别分，MTT组中位ToT最长（8.1个月，95%CI：4.8–9.7），化疗组3.9个月（95%CI：2.5–5.2），免疫治疗组5.5个月（95%CI：3.8–8.5），免疫化疗组3.2个月（95%CI：0.4–未达到）。
3.6. Reasons for second-line treatment termination（二线治疗终止原因）：研究人员归纳，在已知终止原因的HER2突变NSCLC患者中，因无效终止占48.8%，因不良副作用终止占12.5%，其余为按计划完成、患者要求、其他或未知。
讨论部分总结：研究人员讨论指出，C-CAT数据库中HER2突变频率为5.6%，略高于文献报道的2%–4%，这可能源于C-CAT队列为一线治疗后进展、需CGP检测获得医保报销的特定人群，对治疗耐药、驱动突变概率更高，且CGP人群本身存在选择偏倚；研究局限性包括C-CAT仅含基因组检测者、治疗结束日期缺失者的排除偏向、ECOG PS等变量回顾性录入差异、疗效评估由各机构非中心化依据RECIST v1.1进行、无独立中心审查。HER2突变NSCLC特征与其他真实世界报道一致：好发于女性、不吸烟者，脑/骨转移比例偏高，且与其它驱动变异互斥。此研究首次在日本全国真实世界数据中详述二线治疗格局：虽MTT使用最多，但绝大多数患者未接受HER2定向疗法（因多数组注册早于T-DXd等审批），二线方案混杂、无主导标准，ToT总体仅4.8个月且依 modality 而异，证实疗效仍不足。结论部分翻译如下：本研究借助日本全国性C-CAT数据库提供了接受二线治疗的HER2突变NSCLC患者真实世界流行病学、患者与临床特征、治疗模式及临床结局；尽管分子靶向治疗（MTT）似乎比其它治疗带来适度的治疗持续时间（ToT）获益，但总体结局较差，这突出显示了HER2定向疗法的关键未满足需求；未来需要真实世界研究监测这些新药在临床实践中的整合并评估其对患者结局的影响。
