《Human Brain Mapping》：Network-Level Convergence of Adiposity-Related Gray Matter Alterations: A Coordinate-Based Connectome Mapping Meta-Analysis With Imaging Transcriptomics
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肥胖通常与萎缩样灰质改变（如较低灰质体积或密度）相关，然而受影响区域的报告在不同研究间差异很大。目前尚不清楚这些异质性位点是否汇聚于一个可重复的大规模网络，以及体重损失相关的灰质增加是否映射到相同网络或一组不同的功能系统。研究人员从38项已发表的全脑体素形态测
肥胖通常与萎缩样灰质改变（如较低灰质体积或密度）相关，然而受影响区域的报告在不同研究间差异很大。目前尚不清楚这些异质性位点是否汇聚于一个可重复的大规模网络，以及体重损失相关的灰质增加是否映射到相同网络或一组不同的功能系统。研究人员从38项已发表的全脑体素形态测量学（VBM）研究中识别出脂肪相关灰质减少和体重损失后增加的位点，这些研究包括病例-对照、维度脂肪测量和纵向体重损失对比。通过将基于坐标的连接组映射应用于大型规范静息态功能连接组（resting-state functional connectome），研究人员重建了与脂肪相关结构改变相关联的网络。研究人员进一步进行了影像转录组学（imaging transcriptomic）和基因集富集分析（gene set enrichment analysis），以表征与脂肪相关网络相关的分子程序。与脂肪相关的灰质减少汇聚于一个可重复的、分布式的大规模网络，主要涉及前额叶控制（frontoparietal control）、扣带-岛盖（cingulo-opercular）、默认模式（default mode）和视觉1（Visual1）系统。相比之下，体重损失后灰质体积/密度（GMV/GMD）的增加显示出不同的系统水平分布，其中扣带-岛盖、躯体运动（somatomotor）和背侧注意（dorsal attention）系统的贡献最大，而默认模式和前额叶控制网络中的表征相对有限。影像转录组学分析进一步将脂肪相关网络与协调的基因表达模式联系起来，基因集富集分析强调了与线粒体能量代谢（mitochondrial energy metabolism）、突触信号传递（synaptic signaling）、离子转运（ion transport）和细胞蛋白稳态（cellular protein homeostasis）相关的通路。脂肪相关的灰质改变汇聚于一个可重复的大规模网络，但系统水平模式在范畴性肥胖、维度脂肪测量和体重损失后灰质体积/密度增加之间存在差异。体重损失相关的灰质增加并非横断面网络的简单镜像反转，影像转录组学分析提示涉及与线粒体能量学、突触信号、离子转运和蛋白稳态相关的协调分子程序。
1 引言
累积证据表明肥胖和过量脂肪与较低的灰质体积或密度相关，这些脑结构改变可能加速认知衰退，并增加轻度认知障碍和痴呆的风险。脂肪相关的胰岛素抵抗可能破坏神经元胰岛素信号，突触维持和树突可塑性等过程受到影响，从而提高代谢需求高脑区的脆弱性。同时，脂肪组织来源的细胞因子和脂肪因子驱动的慢性低度炎症可能损害血脑屏障完整性，激活小胶质细胞，并促进神经炎症级联反应。这些代谢和炎症损伤在高级联合区域尤为显著，包括默认模式、前额叶控制和突显网络，这些区域具有高代谢需求和密集突触连接。定义脂肪相关灰质改变的网络水平拓扑结构有助于阐明认知风险、监测治疗效果并确定这些改变是否反映可修饰的脑衰老组成部分。
体素形态测量学（VBM）研究已报道超重和肥胖个体中前额叶、岛叶、颞叶和扣带回区域的灰质体积或密度降低，但空间异质性较高。重要的是，脂肪相关的结构改变可能部分可逆。纵向VBM研究在减肥手术后观察到灰质增加，部分效应持续长达24个月。传统基于坐标的荟萃分析识别汇聚峰值，但对异质性位点是否汇聚于一致的大规模网络提供的见解有限。规范连接组映射可解决这一局限。影像转录组学为将宏观神经影像模式与艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas）的区域基因表达梯度关联提供框架。
研究人员结合连接组映射与影像转录组学，利用截至2025年12月1日的已发表全脑VBM证据，以：(i)推导与脂肪相关灰质减少和体重损失后增加相关的网络；(ii)将这些网络置于规范功能系统中；(iii)识别可能约束其空间组织的基因表达程序。
2 方法
2.1 文献检索与入选标准
研究人员对PubMed、Web of Science和Embase进行系统文献检索，使用与脂肪（如体重指数（BMI）、腰围、体脂百分比）、灰质结构和VBM相关的关键词组合。仅纳入同行评审研究，需报告全脑体素分析并提供标准立体空间（MNI或Talaraich）的峰值坐标。三组对比符合条件：(i)肥胖与正常体重者之间的病例-对照比较；(ii)灰质体积/密度（GMV/GMD）与连续脂肪测量值之间的维度关联；(iii)体重损失干预后GMV/GMD的纵向变化。共识别出38项符合条件的研究，产生46个对比（13个病例-对照、21个维度脂肪分析、12个纵向体重损失对比）。
2.2 基于坐标的连接组映射
将合格对比的峰值坐标转换为标准MNI空间中的球形种子区域，并投射到来自约1000名健康成年人的大型规范静息态功能连接组（GSP1000预处理连接组）上。为每个种子生成全脑功能连接图，阈值化后二值化以产生研究水平网络掩膜。将掩膜跨研究组合，得到体素概率网络。定义主要网络掩膜为至少50%研究水平掩膜中包含的体素，并移除小于10个连续体素的簇。
2.3 网络稳定性与空间特异性
使用分割半重抽样程序评估空间稳定性，通过Dice相似系数衡量重叠。与大小匹配的随机网络相比，观察到的空间重叠显著超出偶然水平。
2.4 功能系统注释
使用Cole-Anticevic脑网络分区（CAB-NP，12网络方案）注释网络体素。量化两个互补指标：受影响体素在各系统中的比例，以及系统内部脆弱性（系统内受影响体素占系统总体积的比例）。
2.5 影像转录组学分析
使用艾伦人脑图谱的区域基因表达数据，通过abagen工具盒处理。构建连续成像表型为种子基功能连接值的均值，提取每个Brainnetome脑区的左半球均值。采用偏最小二乘（PLS）回归识别与成像表型空间分布相关的基因表达成分，评估前两个PLS成分，并基于空间排列检验评估显著性。下游富集分析聚焦于PLS1上稳定正贡献的基因（bootstrap Z>5）。
2.6 基因集富集分析
对高稳定贡献基因进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，使用DAVID生物信息学资源，Bonferroni校正多重比较。
2.7 代码可用性与可重复性
所有预处理和分析使用Python 3.8和MATLAB R2024b完成，代码已注册并将在开放科学框架（OSF）公开。
3 结果
3.1 脂肪相关灰质网络
基于坐标的连接组映射构建了与脂肪相关GMV/GMD减少相关的网络。使用预设阈值（体素概率≥0.5，最小簇尺寸≥10体素）定义主要网络。敏感性分析表明阈值变化改变网络范围但不改变高级联合系统的优先参与。
3.2 网络稳定性与空间特异性
分割半重抽样显示Dice系数均值为0.38，显著高于随机网络的0.003（p<0.001），表明空间汇聚超出偶然。
3.3 横断面脂肪相关网络的功能系统分布
投射到CAB-NP图谱后，受影响体素最大比例位于前额叶控制（frontoparietal control）系统，其次为扣带-岛盖（cingulo-opercular）和默认模式（default mode）系统。初级感觉和运动系统占比较少。系统内部脆弱性分析显示听觉、后部多模态和语言系统具有较高内部重叠。
3.4 表型异质性：范畴性肥胖与维度脂肪的可分离系统水平模式
范畴性肥胖对比的网络优先涉及控制与注意相关系统（扣带-岛盖、背侧注意（dorsal attention）网络），而维度脂肪测量网络主要由默认模式和高级联合系统主导。
3.5 体重损失相关GMV/GMD改变的系统水平组织
体重损失相关网络分布与横断面模式不同，最大贡献来自扣带-岛盖、躯体运动（somatomotor）和背侧注意系统，前额叶控制和默认模式网络贡献较小，并非简单镜像反转。
3.6 脂肪相关网络脆弱性的影像转录组学背景
PLS分析识别出两个显著潜在变量：PLS1解释28.17%方差，PLS2解释20.42%（累积48.59%）。正加权PLS1基因富集于线粒体能量代谢、突触结构与信号、离子转运和细胞蛋白稳态相关通路。疾病基因集富集显示与癫痫、原发性线粒体疾病等神经系统疾病重叠。
4 讨论
研究人员通过连接组映射识别出可重复的大规模网络。横断面GMV/GMD减少集中在前额叶控制、扣带-岛盖、默认模式和视觉1系统，但模式因表型定义而异。体重损失后变化具有独特分布。分子层面，网络与线粒体能量学、突触信号等转录程序相关。网络稳定性中等（Dice=0.38），应视为可重复核心拓扑而非高度均匀地图。前额叶控制系统的突出参与提示执行控制相关系统脆弱性，有助于解释先前VBM研究的异质性。纵向发现反对简单可逆模型，体重损失后重塑优先涉及突显/内感受处理、感觉运动系统和注意分配。影像转录组学结果与系统性代谢功能障碍一致，为网络水平模式提供分子补充。
4.1 局限性
本荟萃分析继承基于坐标方法的约束：未加权效应量或样本量，无法完全模拟研究间异质性。规范功能连接组和基因表达数据来自独立健康样本，限制个体水平因果推断。转录组分析限于左半球。体重损失随访时间短且异质。
5 结论
脂肪相关灰质改变汇聚于可重复的大规模网络，在前额叶控制、扣带-岛盖、默认模式和视觉1系统中最为突出。范畴性肥胖与维度脂肪测量显示部分可分离模式。体重损失后GMV/GMD增加呈独特分布，非简单镜像反转。影像转录组学将网络与线粒体能量学等分子程序关联。这些发现有助于识别网络水平靶点用于监测和引导干预。
